脂肪肝になると胆石が増えるメカニズム解明｜肝臓の低酸素（酸素不足）が引き金になる

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■脂肪肝になると胆石が増えるメカニズム解明

脂肪肝に伴う胆石形成メカニズム — 脂肪肝　血流減少→低酸素　HIF-1α活性化→アクアポリン8→肝細胞からの水排出→濃縮した脂質濃度の高い胆汁→胆石形成

参考画像：メタボで胆石が増えるメカニズムを解明‐脂肪肝で生じる肝臓内酸素不足の意外な影響‐ （2017/1/25、東北大学プレスリリース）｜スクリーンショット

メタボで胆石が増えるメカニズムを解明‐脂肪肝で生じる肝臓内酸素不足の意外な影響‐

（2017/1/25、東北大学プレスリリース）

肝臓内脂肪蓄積により、肝細胞では、酸素不足が生じ低酸素誘導因子（HIF-1α）注１が誘導・活性化されることで、胆汁への水分を供給するタンパク質（アクアポリン 8）注２が減少し（図 1）、その結果、胆汁が濃縮されてコレステロールが析出し、胆石形成が促進される事が明らかとなりました（図 2）。さらに、メタボリックシンドロームに伴った脂肪肝を有する患者の肝臓生検サンプルを用いた検討でも、胆石を有する患者では、肝臓の HIF-1α が増加していることも発見しました。このことから、マウスの結果がヒトでも裏付けられ、ヒトの胆石の原因として、脂肪肝に伴う肝臓の酸素不足が重要であることが解りました（図 3）。

東北大学大学院医学系研究科の山田哲也准教授らの共同研究によれば、メタボリックシンドロームで、肝臓に脂肪が蓄積し、脂肪肝になると胆石が増えるメカニズムを解明したそうです。

■より詳しく！

肝臓に脂肪が蓄積する脂肪肝になると、肝臓内の血流が減少し、肝細胞では酸素不足が引き金となり低酸素誘導因子HIF-1α（Hypoxia-inducible factor 1α: 酸素不足に対して細胞が反応する際に中心となって働く分子）が誘導・活性化されることで、アポクリン8（肝細胞と胆管との間の細胞膜に存在し、胆汁中への水の排出量を規定している。）が減少し、胆汁中への水の排出が低下することが原因となって胆汁が濃縮されてコレステロールが析出（せきしゅつ：液状の物質から固体成分が分離して現れること）し、胆石が増えることがわかりました。

ヒトの胆石の原因として、脂肪肝に伴う肝臓の酸素不足が重要であることがわかったことから、肝臓の低酸素に対処することによって、脂肪肝に伴う胆石の治療につながる可能性があるそうです。

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【参考リンク（論文・エビデンス）】

Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H. Activation of the Hypoxia Inducible Factor 1α Subunit Pathway in Steatotic Liver Contributes to Formation of Cholesterol Gallstones. Gastroenterology. 2017 May;152(6):1521-1535.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.001. Epub 2017 Jan 11.