脱分化を起こしたマウスの膵臓|CiRA

遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない!膵臓がんの発生において遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が重要|京大


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■遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない!膵臓がんの発生において遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が重要|京大

脱分化を起こしたマウスの膵臓|CiRA
マウスの膵臓をヘマトキシリン・エオシン(HE)染色した像。4週齢のマウスに3日間のみ初期化因子を働かせ、その後1週間初期化因子を働かないようにすることで、脱分化させている。遺伝子変異のないマウス(C-OSKM)では特に異常は見られないが、Kras遺伝子に変異があるマウス(KC-OSKM)では組織全体で線維化が見られる。Krasとp53遺伝子に変異があるマウス(KPC-OSKM)ではさらにがん化が進行している。図中のスケールバーは500 μm

参考画像:膵臓がんが発生する新たなメカニズムを解明 遺伝子変異とは異なるがんの原因(2018/5/25、CiRA)|スクリーンショット

膵臓がんが発生する新たなメカニズムを解明 遺伝子変異とは異なるがんの原因

(2018/5/25、CiRA)

山田教授らのグループは、がんの原因となる代表的な遺伝子であるKrasやp53の変異によって誘導される膵臓がんを対象として、膵臓の細胞を部分的に初期化することで脱分化を起こし、がん発生に与える影響を検証しました。膵臓の細胞を脱分化すると、膵臓の細胞を特徴づける遺伝子の働きが一時的に抑制されました。これは膵臓がんの危険因子の一つとされる膵炎で見られる現象に似ていました。Kras遺伝子に変異を持つマウス、あるいはKrasとp53遺伝子に変異をもつマウスでは、がんの代表的な細胞内シグナル伝達注3に関わるタンパク質であるERKが十分に活性化されておらず、膵臓がんにまでは至りませんでしたが、Kras変異マウスに一時的に初期化因子を働かせて膵臓細胞を脱分化させると、ERKが活性化され、膵臓がんを形成しました。

柴田博史特別研究学生(元 京都大学CiRA, 岐阜大学大学院医学系研究科)および山田泰広教授(元 京都大学CiRA、現 東京大学医科学研究所、AMED-CREST)らの研究グループは、膵臓がんが発生するメカニズムとして、遺伝子変異以外のメカニズムを解明しました。

重要なポイントは2つ!

1. 遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない

2. 脱分化と遺伝子変異を組み合わせると膵臓がんになる

一般的にがんは遺伝子変異が原因であることが知られていますが、研究グループによれば、がんの原因となる代表的な遺伝子であるKrasやp53の遺伝子変異だけでは膵臓ががん化するには不十分であり、部分的な初期化(脱分化:分化して役割が決まっていた細胞が、その特徴をなくして未分化な状態へと変化すること)を行うことで初めてがん化が進行することがわかりました。

つまり、膵臓がんの発生において、遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が、重要であることがわかりました。

【用語解説】

エピジェネティックとは

DNAの塩基配列の変化に依存せず、表現型や遺伝子発現量を変化させる仕組みに関する学問領域のことをエピジェネティクスという。細胞は分化をするに従って持っているゲノムのうちのよく使う遺伝子は読み出しやすいように、使わない遺伝子は深くしまい込むような修飾を行い、細胞分裂の際にもこの修飾が維持される。細胞の種類によって修飾の状態に特徴が見られる。こうした修飾の状態が変化することをエピジェネティックな変化という。

→ エピジェネティクスとは?意味|簡単にわかりやすくまとめました【入門編】 について詳しくはこちら







【参考リンク】

  • Hirofumi Shibata, Shingo Komura, Yosuke Yamada, Nao Sankoda, Akito Tanaka, Tomoyo Ukai, Mio Kabata, Satoko Sakurai, Bunya Kuze, Knut Woltjen, Hironori Haga, Yatsuji Ito, Yoshiya Kawaguchi, Takuya Yamamoto & Yasuhiro Yamada In vivo reprogramming drives Kras-induced cancer development Nature Communicationsvolume 9, Article number: 2081 (2018)

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