図:エピゲノム変化と細胞の質の変化がもたらす寒い環境への慢性的な適応のしくみ|東北大学

脂肪燃焼体質を作るには寒さの感知とエピゲノムの変化が重要|ベージュ脂肪細胞に誘導することで肥満や2型糖尿病、生活習慣病の治療や予防につながる期待





■脂肪燃焼体質を作るには寒さの感知とエピゲノムの変化が重要|ベージュ脂肪細胞に誘導することで肥満や2型糖尿病、生活習慣病の治療や予防につながる期待

恒温動物には、寒冷環境に適応するしくみ(持続的な寒さに対し、体には脂肪を燃焼し、熱を産生し、体温を維持するしくみ)が備わっています。

急激に環境の温度が低下すると交感神経系が活性化し、褐色脂肪細胞で脂肪が燃焼され、熱が産生されます。

白色脂肪組織は、エネルギーを脂肪として貯める役割を持っていますが、熱産生能を有しておらず、熱産生に関与する遺伝子も発現していないそうです。

しかし、寒冷環境が長期に持続すると、白色脂肪組織でも、脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子が誘導され、寒冷環境に個体が耐えられるよう適応していくそうです。

細胞には、「エピゲノム」というゲノムの後天的な調節機構が備わっており、エピゲノムのしくみにより細胞の種類ごとに働く遺伝子(活動中)と働かない遺伝子(休止中)が明確に決められています。

エピゲノムとは、後天的なゲノム(生命の設計図)への化学修飾のことで、すべてのゲノム遺伝情報のうち、実際に働く領域(活動中)と働かない領域(休止中)、すなわち RNA として転写される領域と転写されない領域があり、これらは後天的にゲノムにほどこされる化学修飾によって決められています。

環境の変化に個体が適応するために、エピゲノムは環境によって様々に変化し、遺伝子の発現を調節し、細胞の形質を変化させているのです。

つまり、さまざまな環境の変化に適応できるのは「エピゲノム」のおかげというわけです。

→ エピジェネティクスとは?意味|簡単にわかりやすくまとめました【入門編】 について詳しくはこちら

それでは、恒温動物が長期の寒冷刺激を受けると、どのようにして遺伝子に寒冷環境に適応した体質への変化を促すのでしょうか?

脂肪燃焼体質を作るには、寒さの感知とエピゲノムの変化が重要 エピゲノム(遺伝子の後天的修飾)を介した寒冷環境への適応機構の解明

(2018/4/20、東北大学プレスリリース)

今回の研究から、寒冷環境への適応のしくみについて、(1)恒温動物が寒さに直面すると、褐色脂肪組織の JMJD1A が寒さを感知することで急速な熱産生を行い、(2)寒さが長期に持続すると白色脂肪組織の JMJD1A が寒さをエピゲノムに伝え、脂肪を燃焼し熱を産生する「誘導型」のベージュ脂肪細胞を新たにつくる、ということがわかりました。

また、白色脂肪組織のベージュ化では、寒さの感知による JMJD1A のリン酸化(第一段階)、ヒストン脱メチル化によるエピゲノムの変化(第二段階)、という機構を介して、「休止中」の脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子を「活動中」にし、慢性的な寒さに適応することが初めて明らかとなりました。

東京大学先端科学技術研究センター/東北大学大学院医学系研究科の酒井寿郎教授、群馬大学生体調節研究所の稲垣毅教授、学術振興会特別研究員の阿部陽平、東京大学大学院薬学系研究科大学院生の藤原庸佑および東京大学大学院医学系研究科大学院生の高橋宙大らの研究グループは、遺伝子がエピゲノムによって通常は「休止中」となっている「白色脂肪組織(脂肪の蓄積を行なう)」に着目し、慢性の寒冷刺激による脂肪組織のベージュ化過程におけるエピゲノム解析を行なったところ、寒冷刺激を受けるとアドレナリン作用によってヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A(エネルギー消費、性決定、腫瘍形成、低酸素による応答など、環境変化に多様に応答して機能する)がリン酸化され、寒冷刺激が持続すると必要な機能を獲得した JMJD1A がエピゲノム変化を介して「休止中」だった脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子群を「活動中」にし、遺伝子を発現させて、ベージュ化を誘導し、寒冷環境に慢性的に適応する仕組みがあることが分かりました。

■エピゲノム変化と細胞の質の変化がもたらす寒い環境への慢性的な適応のしくみ

図:エピゲノム変化と細胞の質の変化がもたらす寒い環境への慢性的な適応のしくみ|東北大学
図:エピゲノム変化と細胞の質の変化がもたらす寒い環境への慢性的な適応のしくみ|東北大学

参考画像:脂肪燃焼体質を作るには、寒さの感知とエピゲノムの変化が重要 エピゲノム(遺伝子の後天的修飾)を介した寒冷環境への適応機構の解明(2018/4/20、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

個体が急激に寒さにさらされると、褐色脂肪細胞で熱産生遺伝子の発現が急上昇し、熱産生容量が急速に増加する。

→ この寒さが慢性的に持続すると、白色脂肪組織に熱産生遺伝子が発現し、熱産生能を獲得し、慢性的な寒さに適応する。

急性の寒冷刺激では、褐色脂肪組織の JMJD1A がリン酸化され、「ほどけたクロマチン構造」を持つ「活動中」の状態にある熱産生遺伝子の高次構造を変化させ、転写を 急速に誘導します。

クロマチン:ゲノム DNA はヒストンに巻き付いて存在する。クロマチンとはこのヌクレオソームと呼ばれる最小単位は繊維状につながった構造体。クロマチンは何重にも巻いた複雑な構造をとってクロモソーム(染色体)として核内にとして収まっている。クロマチン繊維が構造的にほどけている領域は遺伝子が活発にはたらく領域(活動中)で、凝集している領域は遺伝子がはたらかない領域(休止中)となる。クロマチンの一部にメチル化酵素によって「休止中を示すメチル化標識」がつけられると、凝集したクロマチン繊維となり遺伝子がはたらかない領域になる。一方、この「休止中を示すメチル化標識」が脱メチル化酵素によってはずされますと、ほどけたクロマチン繊維となり、遺伝子が活発にはたらく領域となる。

エピジェネティクスとは?意味|簡単にわかりやすくまとめました【入門編】によれば、人間の体には50兆個ほどの細胞が体にあり、その全部に1.8メートルのDNAが「ヒストン(Histone)」と呼ばれるタンパク質の集合に巻き付ける方法で、40万分の1サイズの細胞の核に納められているいるそうです。

ヒストンは「分子の糸巻き」に例えられ、細胞の中にはヒストンが約3千万個入っているそうです。

ヒストンにDNAが巻き付いたものは「クロマチン(Chromatin)」と呼ばれるそうです。

遺伝子がクロマチン構造の中に固くぎゅっとしまっているときには遺伝子がそこにあるにもかかわらず遺伝子は解読できない状態にあるのですが、ここでエピジェネティクスが関係します。

エピジェネティック・マーク(Epigenetic Marks)はクロマチン上に存在する小さな科学的符号で構造を締めるか緩めるかというクロマチンへの命令を補助するもので、それらの命令は細胞がどのようにDNAに書かれた細胞の働きや分化に関する情報である遺伝コードを読み取るかに影響します。

例えば、クロマチンの凝縮を促進するエピジェネティック・マークがあると、潜在的遺伝子は妨害され、細胞は遺伝情報の解読ができない、つまり、遺伝子をオフにするのです。

クロマチンの脱凝縮(緩めること)を促進するエピジェネティック・マークがあると、細胞内で遺伝子への到達しやすさが増す、つまり、遺伝子読解をオンにするのです。

「凝集」した「休止中」の状態にある皮下白色脂肪組織の熱産生遺伝子が JMJD1A のリン酸化とヒストン脱メチル化活性によって「休止中」のヘテロクロマチンから、「活動中」のほどけた構造をもつユークロマチンへと変化し、これによって白色脂肪組織がベージュ脂肪細胞へと形質が変えることで、個体が慢性的な寒冷環境に適応するします。

■まとめ

今回の研究結果により、ベージュ脂肪細胞は、熱産生のために糖や脂肪を活発に消費することから、肥満2型糖尿病などの生活習慣病に対する治療法や予防法への応用が期待されます。

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