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遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない!膵臓がんの発生において遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が重要|京大【論文・エビデンス】

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■遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない!膵臓がんの発生において遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が重要|京大

脱分化を起こしたマウスの膵臓|CiRA
マウスの膵臓をヘマトキシリン・エオシン(HE)染色した像。4週齢のマウスに3日間のみ初期化因子を働かせ、その後1週間初期化因子を働かないようにすることで、脱分化させている。遺伝子変異のないマウス(C-OSKM)では特に異常は見られないが、Kras遺伝子に変異があるマウス(KC-OSKM)では組織全体で線維化が見られる。Krasとp53遺伝子に変異があるマウス(KPC-OSKM)ではさらにがん化が進行している。図中のスケールバーは500 μm

参考画像:膵臓がんが発生する新たなメカニズムを解明 遺伝子変異とは異なるがんの原因(2018/5/25、CiRA)|スクリーンショット

膵臓がんが発生する新たなメカニズムを解明 遺伝子変異とは異なるがんの原因

(2018/5/25、CiRA)

山田教授らのグループは、がんの原因となる代表的な遺伝子であるKrasやp53の変異によって誘導される膵臓がんを対象として、膵臓の細胞を部分的に初期化することで脱分化を起こし、がん発生に与える影響を検証しました。膵臓の細胞を脱分化すると、膵臓の細胞を特徴づける遺伝子の働きが一時的に抑制されました。これは膵臓がんの危険因子の一つとされる膵炎で見られる現象に似ていました。Kras遺伝子に変異を持つマウス、あるいはKrasとp53遺伝子に変異をもつマウスでは、がんの代表的な細胞内シグナル伝達注3に関わるタンパク質であるERKが十分に活性化されておらず、膵臓がんにまでは至りませんでしたが、Kras変異マウスに一時的に初期化因子を働かせて膵臓細胞を脱分化させると、ERKが活性化され、膵臓がんを形成しました。

柴田博史特別研究学生(元 京都大学CiRA, 岐阜大学大学院医学系研究科)および山田泰広教授(元 京都大学CiRA、現 東京大学医科学研究所、AMED-CREST)らの研究グループは、膵臓がんが発生するメカニズムとして、遺伝子変異以外のメカニズムを解明しました。

重要なポイントは2つ!

1. 遺伝子変異だけでは膵臓がんにならない

2. 脱分化と遺伝子変異を組み合わせると膵臓がんになる

一般的にがんは遺伝子変異が原因であることが知られていますが、研究グループによれば、がんの原因となる代表的な遺伝子であるKrasやp53の遺伝子変異だけでは膵臓ががん化するには不十分であり、部分的な初期化(脱分化:分化して役割が決まっていた細胞が、その特徴をなくして未分化な状態へと変化すること)を行うことで初めてがん化が進行することがわかりました。

つまり、膵臓がんの発生において、遺伝子変異だけではなくエピジェネティックな変化が、重要であることがわかりました。

【用語解説】

エピジェネティックとは

DNAの塩基配列の変化に依存せず、表現型や遺伝子発現量を変化させる仕組みに関する学問領域のことをエピジェネティクスという。細胞は分化をするに従って持っているゲノムのうちのよく使う遺伝子は読み出しやすいように、使わない遺伝子は深くしまい込むような修飾を行い、細胞分裂の際にもこの修飾が維持される。細胞の種類によって修飾の状態に特徴が見られる。こうした修飾の状態が変化することをエピジェネティックな変化という。

→ エピジェネティクスとは?意味|簡単にわかりやすくまとめました【入門編】 について詳しくはこちら







【参考リンク(論文・エビデンス)】
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エピジェネティクスとは?意味|簡単にわかりやすくまとめました【入門編】【動画・論文・エビデンス】




【目次】

■「生まれ(Nature)」か「育ち(Nurture)」かだけではない!||What is Epigenetics? Life is not determined only by 'Nature' or 'Nurture'!|もう一つ「エピジェネティクス(epigenetics)」が関係している!

new room

by Philippe Put(画像:Creative Commons)

「生まれ(Nature)」か「育ち(Nurture)」かという問いについて聞いたことがある人も多いと思います。

「人生の成功に影響を与えているのは生まれだ」「いや育ちか」というような論争です。

「生まれ(Nature)」はDNAに大きく影響されるという考え方で、「育ち(Nurture)」は家庭環境に大きく影響されるという考え方です。

しかし、一卵性双生児の子供には、生まれも育ちもほとんど同じにもかかわらず、性格の違いが現れたり、好きな食べ物が違ったり、得意なスポーツ・楽器が違ったり、時には片一方だけが病気になってしまったりすることがあります。

エピジェネティクスと遺伝子への影響 | コートニー・グリフィス | TEDxOUによれば、例えば、幼い時期に自閉症やぜんそく、双極性障害(躁うつ病)が双子の一方にだけ発症したという報告があるそうです。

そこには「生まれ」か「育ち」かだけでは答えることができない「何か」があると考えられました。

その何かというのが「エピジェネティクス(epigenetics)」です。

今回は、エピジェネティクスについて、簡単に、わかりやすくまとめてみたいと思います。(エピジェネティクス入門編と思っていただければうれしいです)

■「エピジェネティクス(epigenetics)」とは?

エピジェネティクスと遺伝子への影響 | コートニー・グリフィス | TEDxOU

「エピジェネティクス(epigenetics)」と聞くと、途端に難しく感じますが、「エピ(epi)」は「の上に」という意味で、「ジェネティクス(遺伝子、遺伝学)」という意味で、「エピジェネティクス」は「遺伝子の上に修飾が入ったもの」とか「DNAとヒストンの上に乗っている”説明書”」(by コートニー・グリフィス)と言い換えることができます。

世界初・染色体の新しい構造ユニットの特殊な立体構造を解明 癌をターゲットとした創薬研究に重要な基盤情報を提供(2017/4/17、早稲田大学)によれば、エピジェネティクスの本質を「遺伝情報の収納様式の違いにある」と書かれています。

【参考リンク】

seamstress basics

by anika(画像:Creative Commons)

人間の体には50兆個ほどの細胞が体にあり、その全部に1.8メートルのDNAが「ヒストン(Histone)」と呼ばれるタンパク質の集合に巻き付ける方法で、40万分の1サイズの細胞の核に納められているいるそうです。

ヒストンは「分子の糸巻き」に例えられ、細胞の中にはヒストンが約3千万個入っているそうです。

Epigenetic modifications

by AJC1(画像:Creative Commons)

ヒストンにDNAが巻き付いたものは「クロマチン(Chromatin)」と呼ばれるそうです。

遺伝子がクロマチン構造の中に固くぎゅっとしまっているときには遺伝子がそこにあるにもかかわらず遺伝子は解読できない状態にあるのですが、ここでエピジェネティクスが関係します。

エピジェネティック・マーク(Epigenetic Marks)はクロマチン上に存在する小さな科学的符号で構造を締めるか緩めるかというクロマチンへの命令を補助するもので、それらの命令は細胞がどのようにDNAに書かれた細胞の働きや分化に関する情報である遺伝コードを読み取るかに影響します。

例えば、クロマチンの凝縮を促進するエピジェネティック・マークがあると、潜在的遺伝子は妨害され、細胞は遺伝情報の解読ができない、つまり、遺伝子をオフにするのです。

クロマチンの脱凝縮(緩めること)を促進するエピジェネティック・マークがあると、細胞内で遺伝子への到達しやすさが増す、つまり、遺伝子読解をオンにするのです。

toio™ コンセプトムービー | toio™ Concept Movie|アナウンストレーラー

ロボット・プログラミングによるSTEM教育に役立つおもちゃについて取り上げたことがありますが、sonyのtoioというおもちゃで今回の仕組みについて例えてみると、「DNA」がキューブであり、「エピジェネティクス」とはプログラミングされたカートリッジといえるのではないかと思います。

toioコアキューブ自体の持つセンサーやモーター自体は同じでも、プログラミングされたカートリッジを変えることで機能が変わるのですが、人間の遺伝子も同様に、同じ遺伝子を持っていても、どのような命令(プログラミング)をするかによって細胞が変化していくのです。

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多くのエピジェネティック・マークは胚発生の間に定着するそうです。

妊娠してすぐの細胞分裂が始まったばかりの時体中どの細胞にも変化できる未分化な胚性幹細胞の時はクロマチンはまだそれほど多くのエピジェネティック・マークを持っていないそうです。

細胞が分裂を開始し、周辺細胞からの信号や情報を受けた時期にエピジェネティック・マークは蓄積し始め、遺伝子をオン/オフし始めるそうです。

■エピジェネティック・マークは環境により影響される可能性がある!

エピジェネティクスにおいて重要なポイントは、エピジェネティック・マークは環境により影響される可能性があるということです。

この場合における「環境」とは、神経細胞に周辺細胞が神経の形になれと命令するような細胞間の環境のみを意味しているのではなく、成長する赤ちゃんの外側の環境のことも含んでいます。

例えば、母親が食べたものや妊娠中に摂ったビタミン類、喫煙、家庭内や仕事場で受けたストレスは全て化学シグナルとして血流にのって発育中の胎児に到達するかもしれないそうです。

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マウスの実験では次のようなことがわかっているそうです。

  • アグーティ遺伝子(マウスを太らせ黄色にする、がんや糖尿病のような病気を引き起こすのではないかといわれている)の特徴はDNAを介して世代から世代へと遺伝していくので、アグーティ遺伝子を持つ母親はその子が同じアグーティ遺伝子を持っているなら太った黄色の病気になる傾向のある子どものマウスを生むことになると考えられる。
  • しかし、アグーティ遺伝子は不活性化エピジェネティック・マークが周囲に蓄積するとオフになる。
  • アグーティ遺伝子を持っている母親がエピジェネティック・マークを不活性化する食事を与えられたなら、それらのマークは化学的に胎児のDNAに伝えられて、アグーティ遺伝子の周りに蓄積し、アグーティ遺伝子をオフにする。
  • 胎児はその状態を保ち、そのマウスは成長しても、やせて茶色で健康

つまり、このことは、母親がDNAの全く同じ子供たちを持ったとしても、妊娠中に食べた食事や喫煙といった行動によって、子供たちの健康に違いが現れる可能性を示唆しています。

もう一つ、エピジェネティクスにおいて重要なポイントは、エピジェネティック・マークが伝搬するのは妊娠中の母親から胎児へだけでなく、マークが卵子/精子の遺伝子に定着すると、孫、ひ孫というように世代から世代へと遺伝することです。

つまり、このことはライフスタイルが数世代先の子孫に影響するかもしれないと考えられます。

スウェーデンとイギリスで長期にわたって行われた研究では、若い男性が精子の発育する思春期よりも以前に食べ過ぎたり、タバコを吸い始めると、息子や孫(息子)の寿命が短いという結果があるそうです。

【参考リンク】

これはエピジェネティック・マークが食事と喫煙行動によって変化し、次世代の将来の健康に影響したと考えられます。

また、がんの研究などにも重要な意味を持つ「エピジェネティクス」|テルモ生命科学芸術財団の解説によれば、エピジェネティクス状態をコントロールすることによってDNAのメチル化を正常化することができれば、がん治療ができるのではないかと考えられるそうです。

■エピジェネティック・マークは生まれた後も同じように影響する!

もうひとつ覚えておきたいことは、発育途中の胎児のときだけ、もしくは精子/卵子が形成される時だけに起こるのではなく、生まれた後も同じように影響するということです。

ラットは糖質コルチコイド受容体の遺伝子を持っています。

この遺伝子はラットの脳の特定領域で読み取られ、これが発現されるとストレス状況への対応を促します。

ラットの脳のこの部位にこの受容体がたくさんあればあるほど上手くストレスに対処できるそうです。

生後一週間の母ラットと子ラットの相互作用が子ラットが成長して脳の中に保持する糖質コルチコイド受容体の数、つまり子ラットがストレスにどれだけうまく対応するようになるか、長期的に影響する可能性があることを示した研究があります。

子ラットが生まれた時糖質コルチコイド受容体遺伝子の周囲には多くの不活性化エピジェネティック・マークがある、つまりこの遺伝子をオフにしています。

もし母ラットが生後一週間に子ラットをよく舐めたり、手入れしたり、面倒見がよかったならば、子ラットの不活性化エピジェネティック・マークは取り除かれるかもしれません。

糖質コルチコイド受容体遺伝子はオンになります。

この状態が生涯を通じて子ラットの脳に続きます。

その子ラットはストレス対処ができる適応力のある動物に育つのです。

もしも母ラットが子ラットを無視すると、糖質コルチコイド受容体遺伝子は不活性化エピジェネティック・マークを保持したままになり、取り除かれず、子ラットの脳に生涯を通してとどまるため、子ラットはストレス状況に弱く育つでしょう。

Moshe Szyf(モシェ・シーフ):DNAへ人生初期の経験が刻まれる|TED

【参考リンク】




■「エピジェネティクス」によって病気の治療法はこう変わる!

がんの研究などにも重要な意味を持つ「エピジェネティクス」|テルモ生命科学芸術財団によれば、エピジェネティクス制御には、1.DNAのメチル化(シトシンについている水素がメチル基に変わるとDNAに目印が付く)することで遺伝子の働きが制御される、2.ヒストン修飾(ヒストンに目印が付く)の2種類があるそうです。

【参考リンク】

私たちの体にはがん抑制遺伝子があり、細胞をがん化から守る役目があるのですが、不活性化エピジェネティック・マークがその遺伝子の周りにたくさん蓄積されると、遺伝子がオフになり、細胞を守ることができなくなってしまいます。

そこで考えられているのは、不活性化エピジェネティック・マークを効果的に取り除き、がん抑制遺伝子を細胞を守る役割に戻すという薬です。

細胞同士の反発の原理を活用したがん細胞が組織から排除される仕組みの解明|京都大学では、細胞には”おしくらまんじゅう”のように、正常な細胞ががん細胞を認識してはじき出す能力があるという考え方があり、それについての研究について紹介しました。

「エピジェネティクス」の考え方からすれば、がん細胞を押し出すのではなく、細胞の本来の役目を思い出させることにより、がんを治療しようというものになるのです。

「エピジェネティクス」に関する研究が進めば、新しいがん治療法やそのほかの病気(糖尿病、全身性エリテマトーデス、ぜんそく、アルツハイマー病など)の治療法が出てくることが期待されます。

■まとめ

人間は「生まれ」や「育ち」だけで運命が決まるのではなく、「エピジェネティクス」によっても影響されるということです。

「エピジェネティクス」の考え方によれば、遺伝子の影響は大きいから変えられないという考えは間違いであり、自分自身のライフスタイルによって人生を変えられるということを示すものです。

また、どのような健康的なライフスタイルを選択するかが、自分自身だけでなく、子孫にまで影響を及ぼすのですから、これからどんなライフスタイルをしていくのがよいのか一緒に考えていきましょう。







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