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iPS細胞から血小板量産する技術確立|血小板とは?血小板の持つ役割・血小板量産する技術のすごいところとは?




■iPS細胞から血小板量産する技術確立

aimodosia

by 从峰 陈(画像:Creative Commons)

献血頼らず輸血、iPSから血小板量産 国内16社

(2017/8/7、日本経済新聞)

大学発ベンチャーのメガカリオンの事業に国内企業16社が協力し、iPS細胞から血小板を量産する技術を確立したそうです。

この研究のどの点がすごいのかは、この研究の背景を見てみるとわかります。




■血小板とは?血小板の持つ役割

ヒトiPS細胞から血小板を安定的に大量に供給する方法を開発

(2014/2/14、CiRA)

血小板は止血に重要な役割を果たす血液細胞で、巨核球という細胞から分離することで生み出され、血液の中を循環しながら、止血で利用されるか一定の寿命で崩壊します。自ら分裂することはできないので、常に巨核球から作られ、必要量が補充されています。現在、深刻な貧血および出血素因をもたらすような血液疾患の患者さんは、献血による血液製剤を用いた輸血に頼らざるを得ない状況です。

iPS細胞技術を基盤とする血小板製剤の開発と臨床研究|JST

更に、繰り返し輸血が必要な慢性血小板減少症の患者さんの多くは、ご自身と同じ血液型(例:HLA{ヒト白血球抗原] HPA[ヒト血小板抗原])の血小板を輸血する事が必須です。

血小板には止血をする重要な機能を持っていますが、血小板は細胞核がなく増殖しない機能細胞であるため、常に巨核球から作られ、必要な量が補充されています。

■背景

ヒトiPS細胞から血小板を安定的に大量に供給する方法を開発

(2014/2/14、CiRA)

しかし、献血ドナーの数は少子高齢化等もあり、減少しています。厚生労働省の統計によると、2027年には我が国の必要な輸血製剤の20%はドナー不足に伴い供給できないと発表されています。

 特に血小板は機能を維持するために室温で保存する必要があり、採血後4日間しか有効期間がありません。

ポイントは2つ。

●献血ドナーの減少

●血小板の機能を維持するためには室温で保存する必要があり、採血後4日間しか使うことができない

2027年には延べ約85万人分の血液が不足すると推計|日本赤十字社シミュレーションによれば、献血からつくられる輸血用血液にはいくつか種類があります。

・出血防止に必要な血中の要素を取り出した「血漿(けっしょう)製剤」は採血後1年間もつ

・外科手術の出血時などに用いられる「赤血球製剤」は採血後21日間

・止血機能をもつ「血小板製剤」は採血後4日間

血小板の性質上、長期間の保管はできないため、現在は献血に依存しているのですが、少子高齢化の影響もあり、献血ドナーが不足することが予想されています。

少子高齢化は「献血」にも影響を与えている(2012/1/4)で取り上げましたが、東京都の年代別輸血状況調査によると、輸血用血液製剤の約85%は50歳以上の方々に使われているのですが、献血をしている人の年齢層を見ると約78%が50歳未満(その内の約27%が16-29歳)と、健康な若い世代が高齢者医療の多くを支えている現状があり、今後、少子高齢化が進み、現在の献血者比率がこのまま推移していくと、血液が不足するという事態が起こるかもしれないそうです。

そこで考えられたのが、iPS細胞から血小板を生産するというアイデアです。

ヒトiPS細胞から血小板を安定的に大量に供給する方法を開発

(2014/2/14、CiRA)

 江藤教授らのグループは2010年に皮膚細胞由来のiPS細胞から培養皿上で血小板が生産できることを発表しました。しかし1回の輸血では患者さん1人につき2000~3000億個もの血小板が必要ですが、これまでの方法では、10億個程度しか生産できませんでした。そこで今回は血小板前駆細胞である巨核球に着目し、長期間にわたって自己複製することができる巨核球の誘導を試みました。

中村壮研究員(京都大学CiRA)、江藤浩之教授(京都大学CiRA)らの研究グループは、ヒトiPS細胞から自己複製が可能な巨核球を誘導することに成功し、大量に血小板を生産する方法を確立しました。

※iPS細胞を使って血小板を作る仕組みは基幹技術|メガカリオンを参考にしてください。

簡単にまとめると、iPS細胞から作られた造血前駆細胞に細胞を増やす遺伝子と老化を防ぐ遺伝子、細胞死を防ぐ遺伝子の3つの遺伝子を導入することで、巨核球のもととなる巨核球前駆細胞を作ります。

血小板は常温で4日間と保存期間が短いという性質を持ちますが、巨核球前駆細胞は冷凍することにより長期保存ができるため、必要に応じて提供することが可能になります。

このアイデアの素晴らしい点はもう一つあります。

iPS細胞技術を基盤とする血小板製剤の開発と臨床研究|JST

血小板輸血不応症患者さんは、HLA/HPAが一致する登録済みのドナーさんから輸血用血小板を供給してもらう必要があります。しかし、その安定供給は非常に困難です。

血小板産生前駆細胞である“巨核球”を凍結保存が可能な細胞株として, 患者さん自身あるいはドナー由来のiPS細胞から作製します。この巨核球細胞株は品質が一定であれば将来にわたって必要な血小板を供給する為のソースになり得ます。

血小板輸血不応症患者さんは、自身と同じ血液型(例:HLA/HPAの血小板を輸血すること)のドナーからの輸血用血小板を供給してもらう必要があるのですが、iPS細胞から血小板を量産する技術を確立することができれば、患者さん自身やドナー由来のiPS細胞から作製することにより、将来にわたって必要な血小板を供給することができるようになります。

■まとめ

iPS細胞から血小板を量産する技術を確立したというニュースを見ても、自分とは関係ない遠い話のように感じます。

しかし、少子高齢化社会の日本においては、献血ドナーの減少に伴って、輸血用血液が不足することが予想されています。

iPS細胞から血小板を量産する技術というのは、実は私たちの身近な問題を解決する重要な技術だったのです。







【参考リンク】
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キラーストレスが胃・十二指腸の病気や突然死をもたらすメカニズム解明|北大




■キラーストレスが胃・十二指腸の病気や突然死をもたらすメカニズム解明|北大

キラーストレスが胃・十二指腸の病気や突然死をもたらすメカニズム解明|北大
キラーストレスが胃・十二指腸の病気や突然死をもたらすメカニズム解明|北大

参考画像:世界初!「病は気から」の分子メカニズムの解明ーキラーストレスはどのようにして消化管疾患や突然死をもたらすのかー (2017/8/16、北海道大学ニュースリリース) |スクリーンショット

これまで慢性的なストレスは胃腸疾患、心疾患などのさまざまな病気を悪化させることが経験的に知られていますが、その分子メカニズムはほとんど明らかとなっていませんでした。

北海道大学の研究によれば、慢性的なストレス(睡眠障害など)をかけたマウスの脳内に病原性の免疫細胞を入れると、脳の血管に微小な炎症が引き起こされて、消化器や心臓の機能障害による突然死が起こることが分かりました。

人間でも胃や十二指腸はストレスの影響を受けやすい臓器として知られていますが、今回はマウスによる実験によれば、慢性ストレスによって脳内に生じた微小な炎症が新たな神経回路を活性化することで、胃や十二指腸、心臓といった臓器の機能を低下させるということが分かりました。




【用語解説】キラーストレス

キラーストレス|NHKスペシャル

脳の扁桃体が不安や恐怖を感じると ストレス反応と言われる反応が始まります。
ストレスホルモンが分泌されたり自律神経が興奮したりします。そのために心拍数が増える、血圧が高くなるといった反応が起こります。これがストレス反応です。
一つ一つは小さくても、多くのストレスが重なると、キラーストレスともいうべき危険な状態に陥ります。
血管が破壊され、脳卒中や心筋梗塞、大動脈破裂を引き起こします。
最新の研究では ストレス反応は、心臓の筋肉を流れる血液が減少し心不全を引き起こす、がんを悪化させる、体内に入った細菌を増やして血管の破壊を起こすなど、命に関わることがわかってきました。

NHKスペシャルや金スマで「キラーストレス」について取り上げられ、ストレス反応によって病気を引き起こすことがわかってきましたが、今回紹介した研究はそのメカニズムを解明する研究です。

【関連記事】

【用語解説】ゲートウェイ反射

ニュースリリースによれば、ゲートウェイ反射とは、神経回路の活性化によって、神経伝達物質が特定血管部位に現れることで、普通は免疫細胞が侵入できない中枢神経系の血管に免疫細胞の侵入口が作られてしまう現象のことで、筋肉への微弱な電気刺激や痛み刺激によるゲートウェイ反射が確認されています。

■まとめ

今回の研究を参考にすれば、ストレス性の病気の治療に当たっては、ストレスを受けやすい臓器として知られる胃や十二指腸などを対症療法的に治療するのではなく、脳の微小な炎症を抑えるという根本的な治療法となるかもしれません。

また、同じようなストレスでも病気になる人とならない人がいますが、今回の研究によれば、その違いが脳内の微小な炎症の有無によって決まる可能性があるそうです。

今回の研究では,ストレスで神経が活性化されることで,脳内の特定の血管に免疫細胞が侵入し微小炎症が引き起こされる,新しい「ゲートウェイ反射」を発見しました。この血管部の微小炎症は,通常は存在しない神経回路を形成して活性化し,消化管,心臓の機能不全を引き起こして突然死を誘導しました。これは,ストレスが臓器の機能不全を引き起こす理由を示す世界で初めての発見であり,同じ程度のストレスでも病気になる人,ならない人の違いが脳内微小炎症の有無によって決まる可能性を示唆しています。

つまり、ストレスによる病気へのかかりやすさや突然死を予測する方法として、脳内にこの炎症を引き起こす病原性「CD4+T 細胞」の有無を調べることにより予測する可能性があるということです。

これによって、ストレス性の病気に対する治療・予防のアプローチが変わってくるかもしれませんね。







【参考リンク】
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痛みが神経の病気の再発のきっかけとなる|痛み自体の抑制・痛み由来の神経ネットワークの抑制によって多発性硬化症など中枢神経系の病気の再発を防ぐ手段となりえる|北大




■痛みが神経の病気の再発のきっかけとなる|痛み自体の抑制・痛み由来の神経ネットワークの抑制によって多発性硬化症など中枢神経系の病気の再発を防ぐ手段となりえる|北大

痛みが神経の病気の再発のきっかけとなる|痛み自体の抑制・痛み由来の神経ネットワークの抑制によって多発性硬化症など中枢神経系の病気の再発を防ぐ手段となりえる|北大
痛みが神経の病気の再発のきっかけとなる|痛み自体の抑制・痛み由来の神経ネットワークの抑制によって多発性硬化症など中枢神経系の病気の再発を防ぐ手段となりえる|北大

参考画像:痛みが神経の病気を悪化させることを実証(2015/7/24、北海道大学ニュースリリース)|スクリーンショット

痛みが神経の病気を悪化させることを実証

(2015/7/24、北海道大学ニュースリリース)

今回,「痛み」を介する神経ネットワークが,病気の症状にどのような影響を与えるのかを多発性硬化症(1)の動物モデル(EAE)(2)マウスを使って調べました。その結果,実験的に痛みを与えると EAEの症状が悪化し,逆に鎮痛剤を与えるとその症状が改善しました。このことは,痛みが直接的に病気の進行に関与していることを示しています。次に,一過性に病気を発症するようなマウスを利用して,症状が落ち着いたとき(寛解期)に痛みを誘導しました。すると,EAE の症状が再発しましたが,他のストレスでは EAE は再発しませんでした。

これまで痛みと病気の症状や進行との直接的な関連性は考えられていませんでしたが、今回紹介する研究によれば、痛みそのものが神経の病気の再発のきっかけとなり、また、痛み自体を抑制、あるいは痛み由来の神経ネットワークを抑制することによって中枢神経系の病気の再発を防ぐ手段となりえると考えられるそうです。

■まとめ

今回の研究によって、病気が再発してから再度治療するのではなく、痛みを抑えることが病気の再発を防ぐ手段になる可能性があることが考えられることから、病気に対する再発予防のアプローチが変わってくるかもしれませんね。







【参考リンク】
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失明につながる網膜疾患の病態の一部を生体組織チップ上で再現することに成功|東北大

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■失明につながる網膜疾患の病態の一部を生体組織チップ上で再現することに成功|東北大

マイクロ流路デバイス内でのRPE細胞と血管内皮細胞の共培養
マイクロ流路デバイス内でのRPE細胞と血管内皮細胞の共培養

参考画像:失明に繋がる網膜疾患の病態を一部生体組織チップ上で再現 病態解析や創薬スクリーニングへの応用に期待 (2017/6/13、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

失明に繋がる網膜疾患の病態を一部生体組織チップ上で再現 病態解析や創薬スクリーニングへの応用に期待

(2017/6/13、東北大学プレスリリース)

●眼内の網膜と呼ばれる光を感知する神経組織の一番外側の構造を模倣して、チップ上でヒト由来の網膜の細胞と血管の細胞を培養しました。

●チップ上の細胞を低血糖状態や低酸素状態にすると、血管の細胞が網膜の細胞側に移動し、網膜の細胞がダメージを受けることを示しました。

●滲出型加齢黄斑変性(注1)の主要な病態である新生血管の発生を一部再現したものであり、病態解析や創薬スクリーニングに応用できる可能性があります。

最近、創薬を目的としたヒト生体組織チップ(Human/Organ‐On‐A‐Chip)の開発が盛んに行われていますが、現在検討されている培養モデルのほとんどが、肺、肝、腸などの消化呼吸器系を対象としており、これまで眼組織を対象とした生体組織チップ的なアプローチはほとんど検討されてきておりませんでしたが、東北大学大学院工学研究科の梶弘和准教授らは、阿部俊明教授らと共同で、失明につながる網膜疾患の病態の一部をチップ上で再現することに成功しました。

チップ上の細胞を低血糖状態や低酸素状態にすると、血管の細胞が網膜の細胞側に移動し、網膜の細胞がダメージを受けることがわかったのですが、この過程は、滲出型加齢黄斑変性の主要な病態である新生血管の発生を一部再現したものであり、これから、疾患モデル動物の代替として病態解析や創薬スクリーニングに応用できる可能性があります。

→ 加齢黄斑変性症|症状・原因・治療・サプリメント について詳しくはこちら







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HLAホモドナーiPS細胞からミニ肝臓作製に必要な3種類の全ての細胞の作製に成功|#横浜市立大学

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■HLAホモドナーiPS細胞からミニ肝臓作製に必要な3種類の全ての細胞の作製に成功|#横浜市立大学

HLAホモドナーiPS細胞からミニ肝臓作製に必要な3種類の全ての細胞の作製に成功|横浜市立大学
HLAホモドナーiPS細胞からミニ肝臓作製に必要な3種類の全ての細胞の作製に成功|横浜市立大学

参考画像:ヒトiPS細胞からミニ肝臓の大量製造に成功 -再生医療への応用を大幅に加速-(2017/12/6、先端医科学研究センター)|スクリーンショット

横浜市立大学 学術院医学群 臓器再生医学 武部貴則准教授、谷口英樹教授らの研究グループの研究によれば、京都大学iPS細胞研究所・山中伸弥教授らの樹立した、日本人への免疫適合性の高いHLA型をもつHLAホモドナーiPS細胞(研究用)から、ミニ肝臓作製に必要な3種類の全ての細胞(肝臓系前駆細胞、血管系前駆細胞、間葉系前駆細胞)および小型化したミニ肝臓(iPSC肝芽)を大量製造する手法の開発に成功し、また、大量製造されたミニ肝臓は、移植により、重篤な肝疾患を発症する免疫不全マウスの生存を大幅に改善することを実証したそうです。




■まとめ

世界初!IPS細胞から“ミニ肝臓”作製に成功!(谷口英樹さん)|夢の扉+によれば、横浜市立大学の谷口英樹教授が開発しているのは、iPS細胞から”ミニ肝臓”を量産する技術です。

これまで多くの研究者はiPS細胞から「肝細胞」を作ることを目標としてきましたが、最終的に出来たものの品質が悪く、また大量生産が難しく、治療法としても臓器移植よりも良い結果が出るかどうかは不明だったそうです。

そこで、谷口教授は発想の転換を図って考えたのが、「ミニ肝臓」です。

ミニ肝臓を大量に作ることで、将来的に肝不全の治療に役立てようとしています。







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