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NASH, 肝臓の病気

肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明｜短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発｜#東京医科歯科大学

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■肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明｜短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発｜東京医科歯科大学
NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定
NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定

参考画像：「 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―（2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース）｜スクリーンショット

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子細胞代謝学分野・九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野の小川佳宏教授と名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野の菅波孝祥教授を中心とする研究グループによる研究によれば、短期間で非アルコール性脂肪肝炎（NASH: non-alcoholic steatohepatitis）を発症する“誘導性モデル”を新たに開発しました。

「 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―

（2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース）

近年、わが国においても NASH が急増しています。脂肪肝が 1,500 万症例、その 10%程度が NASH に進行し、さらに 10%程度が肝硬変や肝細胞癌を発症すると想定されます。しかしながら、どのようにして脂肪肝が NASHに進行するかは未だ明らかになっていません。

今回の研究のポイントは２つ。

一つは、1週間という短期間で肝線維化過程を評価できるため、病態解析や薬剤スクリーニングを効率的に行うことが可能であるということ。

もう一つは、NASHに特異的なマクロファージの同定。

新たなNASHモデルの開発と肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージの同定により、患者の急増が予想されるNASHの発症メカニズムの解明や新しい治療法の開発につながることが期待されます。

→　NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）の症状・食事・改善方法　について詳しくはこちら







【参考リンク】
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NASH, 肝臓の病気, 脂肪肝

脂肪肝や肝の線維化を抑制するタンパク質「Gpnmb」を同定｜岡山大




■脂肪肝や肝の線維化を抑制するタンパク質「Gpnmb」を同定｜岡山大
Gpnmbの作用機序（仮説）
肝臓内のマクロファージや星細胞に過剰発現させたGpnmbだけでなく、脂肪細胞から分泌された可溶性分泌型Gpnmbも脂肪肝や肝繊維化の抑制に関与している可能性があります。

参考画像：脂肪肝や肝の繊維化を防ぐタンパク質「Gpnmb」を同定（2016/11/25、岡山大学）｜スクリーンショット

岡山大、脂肪肝や肝の線維化を抑制するタンパク質を同定

（2015/11/26、マイナビニュース）

同研究グループは、肥満ラットの内臓脂肪組織に増加するタンパク質を発見。同タンパク質を内臓脂肪細胞、マクロファージに過剰発現させたマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育し、野生型マウスと比較した結果、脂肪肝や肝の線維化が抑制されることがわかった。

さらに解析を進めた結果、過剰発現させたGpnmbは肝臓内のマクロファージや星細胞に存在し、カルネキシンという物質と結合することで酸化ストレス、脂肪沈着、線維化を抑制することも明らかにした。

また、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)患者の中でも特に非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に進行した患者で血清Gpnmb値が高値であることも見い出した。

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科(医)腎・免疫・内分泌代謝内科学分野の和田淳 教授、片山晶博氏らの研究グループは、脂肪肝や肝の線維化を抑制するタンパク質「Gpnmb」を同定（同一であると見きわめる）したと発表しました。

現在、NASHの診断のためには肝組織の一部を採取して顕微鏡で観察する肝生検が必要ですが、NASHの患者も血清Gpnmb値が高値であることがわかったことから、Gpnmbをバイオマーカー（生物学的指標）にすることで診断を容易にする可能性があり、また、Gpnmbを治療ターゲットとしたNAFLDの治療法の開発も期待されます。

→　脂肪肝とは｜脂肪肝の症状・原因・対策・食事　について詳しくはこちら




【関連記事】

■NASHを診断する従来の方法

Army scientists energize battery research

by U.S. Army RDECOM（画像：Creative Commons）

「非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）」を血液検査で精度よく診断できる新手法開発―大阪大

ＮＡＳＨは、超音波検査で非アルコール性の脂肪肝とされた人の１割程度を占めるとされ、脇腹に針を刺して肝臓組織を一部採取する肝生検で診断する。

しかし、肝生検は入院が必要で患者の体の負担も大きいため、簡便な診断法の開発が求められてきた。

■NASHを血液検査で精度よく診断できる新手法

●「非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）」を血液検査で精度よく診断できる新手法開発―大阪大（2015/8/21）によれば、大阪大の三善英知みよしえいじ教授（肝臓病学）と鎌田佳宏准教授（同）らは、ＮＡＳＨの特徴とされる▽風船のように異常に膨らんだ肝臓細胞▽肝臓組織が炎症で硬くなる線維化――に伴って血中に増えるたんぱく質をそれぞれ特定し、これらのたんぱく質の量などの違いから、ＮＡＳＨを診断する検査手法を開発しています。

●NASHを精度よく診断できる手法を開発−大阪市立大（2015/10/4）によれば、肝硬変や肝臓がんに進む恐れもある非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の子どもを、超音波など2種類の波を用いて装置を腹部に当てると、NASHを判定する指標となる「脂肪の蓄積量」と「肝臓の硬さ」を測定し、簡単に精度よく診断できる手法を開発したと、大阪市立大の徳原大介講師らが発表しています。

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【関連記事】
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メタボリックシンドローム, 内臓脂肪, 糖尿病

生薬甘草に含まれる成分「イソリクイリチゲニン」が、メタボや内臓脂肪の炎症、線維化を抑える｜富山大などグループ

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【目次】

■生薬甘草に含まれる成分が、メタボや内臓脂肪の炎症、線維化を抑える

Licorice Ferns

by J Brew（画像：Creative Commons）

メタボに生薬甘草…内臓脂肪の炎症・線維化抑える効能　富山大などグループ

（2016/3/16、産経新聞）

研究グループによると、肥満が進むと、内臓脂肪の中の脂肪細胞と白血球の一種「マクロファージ」の働きで、内臓脂肪が炎症を起こし線維化する。炎症が起きるとインスリンの働きが悪くなり糖尿病の要因となる。また線維化により内臓に脂肪が蓄積し、メタボリック症候群や脂肪肝の原因となるという。

研究グループは２０週にわたり、高脂肪食のみ、高脂肪食と甘草に含まれるイソリクイリチゲニン（ＩＬＧ）を与えるマウスに分けて実験。高脂肪食だけでは内臓脂肪の線維化がみられたが、ＩＬＧを与えたマウスは線維化が抑えられた。

富山大などの研究グループが行なったマウスによる実験によれば、漢方薬に用いられる生薬甘草に含まれる成分イソリクイリチゲニン（ＩＬＧ）が、メタボリックシンドロームや糖尿病の原因となる内臓脂肪の炎症、線維化を抑えることがわかったそうです。




■イソリクイリチゲニン（ILG）が内臓脂肪の炎症および線維化を抑制するメカニズム

●イソリクイリチゲニン（ILG）は脂肪細胞に働き、抗炎症作用を示す

生薬甘草の成分が内臓脂肪の炎症・線維化を抑制する機序を解明

（2016/3/14、富山大学）

そこで本培養実験法において、ILG の効果を検討したところ、ILG はマクロファージから産生される炎症性サイトカイン注６）TNF-αや脂肪細胞から産生されるケモカイン注７）MCP-1 の発現を抑制することが明らかになりました（図２）。さらに詳細に検討したところ、ILG は TNF-αによる脂肪細胞の活性化を抑制すると共に、飽和脂肪酸によるマクロファージの活性化も抑制することが明らかになりました（図３）。このように、ILG は脂肪細胞に作用し、抗炎症作用を示すことが初めて見いだされました。

飽和脂肪酸はマクロファージに発現する TLR4 注８）参照を活性化し、TNF-αや IL-6 などの炎症性サイトカイン産生を誘導することが知られている。

イソリクイリチゲニン（ILG）は炎症性サイトカイン（生理活性物質）のTNF-αによる脂肪細胞の活性化を抑制し、飽和脂肪酸によるマクロファージの活性化も抑制することがわかったことから、ILG は脂肪細胞に働き、抗炎症作用を示すことがわかったそうです。

●ILG は内臓脂肪の線維化を抑制する

生薬甘草の成分が内臓脂肪の炎症・線維化を抑制する機序を解明

（2016/3/14、富山大学）

ILGを混ぜた高脂肪食を与えたマウスでは、高脂肪食による線維化が顕著に抑制されていました(図４)。さらに詳細に検討したところ、ILG はマクロファージに作用し、自然免疫センサーであるMincle や TLR4 注８）による線維化関連遺伝子の発現を抑制することを明らかにしました。したがって、ILG は内臓脂肪のマクロファージに作用し、線維化を抑制すると想定されました。

イソリクイリチゲニン（ILG）は内臓脂肪のマクロファージに作用し、自然免疫センサーであるMincleやTLR4による線維化関連遺伝子の発現を抑制することで、線維化を抑制すると考えられます。

■まとめ

以前、リコリス（甘草）で内臓脂肪を減らしてメタボ改善（2008/11/27）によれば、リコリス（甘草）に含まれる「グラブラポリフェノール」が内臓脂肪を減らすため、メタボ改善に役立つと紹介していましたが、今回の研究によれば、甘草に含まれる成分イソリクイリチゲニン（ＩＬＧ）が、脂肪細胞やマクロファージに作用し、内臓脂肪の炎症、線維化を抑えることがわかりました。

今後、イソリクイリチゲニン（ILG）を活用したメタボリックシンドローム治療薬が開発されるかもしれません。

→　内臓脂肪を減らすには｜内臓脂肪の落とし方　について詳しくはこちら







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