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ヒト多能性幹細胞から肝炎の状態を再現したミニ肝臓の作製に成功|東京医科歯科大学

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■ヒト多能性幹細胞から肝炎の状態を再現したミニ肝臓の作製に成功|東京医科歯科大学

「ヒューマンオルガノイド技術による炎症・線維化病態の再現に成功!」―脂肪性肝炎に対するオルガノイド創薬に期待―
「ヒューマンオルガノイド技術による炎症・線維化病態の再現に成功!」―脂肪性肝炎に対するオルガノイド創薬に期待―

参考画像:「ヒューマンオルガノイド技術による炎症・線維化病態の再現に成功!」―脂肪性肝炎に対するオルガノイド創薬に期待―(2019/5/31、日本医療研究開発機構)|スクリーンショット

「ヒューマンオルガノイド技術による炎症・線維化病態の再現に成功!」―脂肪性肝炎に対するオルガノイド創薬に期待―(2019/5/31、日本医療研究開発機構)によれば、東京医科歯科大学の武部貴則教授、大内梨江特任研究員らの研究グループが、埼玉大学大学院の吉川洋史教授らのグループと、シンシナティ小児病院との共同研究で、ヒト多能性幹細胞(iPS細胞やES細胞)から、肝炎の状態を再現した「ミニ肝臓(ヒト肝臓オルガノイド)」を作ることに成功し、今後「オルガノイド創薬(オルガノイドを用いた創薬スクリーニング)」という新たな概念に基づき、いまだ有効な薬剤が存在しない脂肪性肝炎などの新薬開発への応用が期待されます。

近年、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が増えており、その中でも非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、脂肪肝から進行して肝臓の炎症や繊維化を伴い、悪化すると肝硬変や肝臓がんを引き起こすことがあり、治療が必要とされます。

しかし、この病気にはまだわかっていないことが多く、有効な治療法が存在していないそうです。

日本を含めて世界的に有病率のさらなる増加が見込まれていますが、脂肪性肝炎の発症メカニズムには不明な点が多く、有効性の高い治療法が存在しないことが大きな問題となっています。

また、脂肪性肝炎の研究には、これまでモデル動物を使って行なわれてきましたが、人の脂肪性肝炎の病態を十分に再現できないために、治療効果の高い薬の開発ができていなかったそうです。

今回の研究で炎症や線維化といった脂肪性肝炎の病理的な特徴を再現することができたことによって、病気の発症メカニズムの解明や治療法の開発に使われることが期待されます。

【用語】■オルガノイド

近年、iPS細胞やES細胞といったヒトの多能性幹細胞から、「オルガノイド」と呼ばれる生体組織・器官に類似した立体構造を試験管内で創出する技術が、発生生物学や創薬研究に至るまで、幅広く活用されています。

生体内で存在する器官に類似した組織構造体のこと。近年盛んに研究が進んでいる技術領域であり、武部らも2013年、2015年、2017年にさまざまな臓器のオルガノイド(ミニ臓器)が作製可能であることをNature誌(Nature 499(7459):481-4, 2013)、Cell Stem Cell誌(Cell Stem Cell 16(5):556-65, 2015)、Cell Reports誌(Cell Reports 21:2661–2670, 2017)にそれぞれ報告しています。







【参考リンク】

  • Rie Ouchi, Shodai Togo, Masaki Kimura, Tadahiro Shinozawa, Masaru Koido, Hiroyuki Koike, Wendy Thompson, Rebekah Karns, Christopher Mayhew, Patrick S. McGrath, Heather A. McCauley , Ran-Ran Zhang, Kyle Lewis, Shoyo Hakozaki, Autumn Ferguson, Norikazu Saiki, Yosuke Yoneyama, Ichiro Takeuchi, Yo Mabuchi, Chihiro Akazawa, Hiroshi Y. Yoshikawa, James M. Wells,Takanori Takebe Modeling Steatohepatitis in Humans with Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids Cell Metabolism

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ビルベリーエキスはメタボによる肝臓疾患やNASHの予防につながる可能性がある!

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脂肪肝とは、食べ過ぎや飲みすぎによって肝臓に中性脂肪やコレステロールが溜まった肝臓の肥満症とも言える状態です。

肝臓に中性脂肪やコレステロールが溜まった脂肪肝は、動脈硬化を始めとするさまざまな生活習慣病を引き起こす恐れがあります。

脂肪肝が気になるあなたも、脂肪肝の段階で改善できれば、健康で長生きができ、ワクワク楽しい生活ができますので、ぜひ脂肪肝のことを知って、生活習慣を変えていきましょう!




【目次】

■ビルベリーエキスはメタボリックシンドロームによる肝臓疾患やNASHの予防につながる可能性がある

billberry

by steve p2008(画像:Creative Commons)

実証!メタボリックシンドロームが引き起こす肝臓疾患の予防に北欧産ビルベリー!

(2016/7/8、PR TIMES)

わかさ生活は、北海道大学との共同研究にて、肝臓の細胞(肝細胞)を用いた試験を行い、肝細胞の脂肪化(細胞内の脂肪が増えること)や酸化ストレスのダメージに対するビルベリーエキスの肝細胞保護効果を調べました。
その結果、ビルベリーエキスが肝細胞の脂肪化を抑制し、酸化ストレスによる肝細胞の傷害を抑制することが分かったため、メタボリックシンドロームによる肝臓障害や非アルコール性脂肪肝炎の予防に有用である可能性が示されました。

わかさ生活と北海道大学 尾崎 倫孝(おざき みちたか)教授との共同研究によれば、ビルベリーエキスは肝細胞の脂肪化や酸化ストレスによる肝細胞の傷害を抑制し、その結果メタボリックシンドロームによる肝臓疾患やNASHの予防につながる可能性があるそうです。

■NASHとは

国内患者数が2,000万人と推定され、肝臓の生活習慣病といわれる非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝臓に脂肪が沈着した単純性脂肪肝、炎症を発症しているNASHに分類されます。このうち、患者数が300~400万と推定されるNASHは5~20%が肝硬変や肝がんへと進行します

通常、体内に取り入れられた脂肪は、肝臓の中で身体が利用できるエネルギー源として変化し、全身に送り出されます。

しかし、カロリーオーバーの食生活で内臓脂肪が溜まると、そこから常に、大量の脂肪が肝臓へと供給されることなってしまいます。

すると、余った脂肪が肝細胞の中に溜まってしまいます。

これが、「脂肪肝」です。

肝臓は、たまり続ける脂肪を燃やそうとするのですが、その過程で、不完全燃焼から有害な活性酸素が発生し、肝臓の細胞を攻撃し、炎症を引き起こしてしまうのです。

そういう慢性肝炎の状態が、『NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)』といわれます。

※NAFLD=nonalcoholic fatty liver diseaseの略。「非アルコール性」とは、飲酒習慣がないか、1日1合(ビール大瓶1本)以下しか飲まない人を指す。

こうした慢性肝炎が何年も続くと、肝細胞が風船みたいに膨らんだり、線維化が進むNASHに移行し、肝硬変肝臓がんに行き着きます。

→ NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 について詳しくはこちら




■NASH(非アルコール性脂肪肝)の予防には抗酸化食品が良い!?

非アルコール性脂肪肝の予防に抗酸化作用の高い食品がよいということはこれまでの研究でも注目されています。

NASH・肝硬変・肝がんの進行を抑えるには、酸化・糖化・鉄化を防ぐ食事で紹介した東京都肝臓医療専門機関/麻布医院の高橋弘院長によれば、NASHの進行を抑えるには、体の“酸化、糖化、鉄化”を防ぐ食事療法が最適なのだそうです。

活性酸素から体を守る食事=酸化を防ぐ食事としては、「ファイトケミカル(フィトケミカル)」で、野菜や果物を意識的に食べるほうがよいそうです。

→ フィトケミカル について詳しくはこちら

●カテキン

お茶カテキンで肝臓をサポート!|お茶カテキン飲料で脂肪が減り肝機能が改善で紹介した久留米大学医学部消化器内科の坂田隆一郎医師によれば、「“非アルコール性”で肝疾患が起こるのは、体内で過剰に発生した活性酸素が原因」と考えられるそうです。

そこで、NAFLD患者に高濃度茶カテキン飲料を12週間継続的に摂取したところ、肝臓への脂肪蓄積が低減し、肝機能が改善することがわかったそうです。

また、高濃度茶カテキン飲料の継続的摂取により、「酸化ストレス」の指標である尿中イソプラスタン値が低減することが認められたそうです。

●アスタキサンチン

「アスタキサンチン」に非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の予防・抑制作用があることを発見|金沢大学の研究グループによれば、金沢大学医薬保健研究域附属脳・肝インターフェースメディシン研究センターの太田嗣人准教授の研究グループは、「アスタキサンチン」がNASHの予防・抑制に有効であるということを明らかにしたそうです。

アスタキサンチンは、鮭やイクラ、エビ、カニ、オキアミなどに多く含まれている天然の赤い色素です。

アスタキサンチンは、カロチノイドの中でも抗酸化力に優れているといわれています。

→ アスタキサンチンの健康効果 について詳しくはこちら

●ルテオリン

エゴマに含まれる「ルテオリン」に脂肪肝・NASH・肝がん予防効果|名古屋市大によれば、名古屋市立大の研究グループ(内木綾助教)が、エゴマに含まれる抗酸化作用が強い「ルテオリン」という成分がNASH(非アルコール性脂肪肝炎)や、それに伴う肝細胞のがん化を抑制することを発表したそうです。

→ エゴマの健康効果 について詳しくはこちら

■まとめ

ビルベリーエキスは肝細胞の脂肪化や酸化ストレスによる肝細胞の傷害を抑制し、その結果メタボリックシンドロームによる肝臓疾患やNASHの予防につながる可能性があるそうです。

NASHを予防するために抗酸化食品を食べるようにしましょう。







肝臓関連ワード

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肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

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【目次】




■肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

testTubes

by University of Liverpool Faculty of Health & Life Science(画像:Creative Commons)

脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ

(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)

 研究グループは、PEMTを欠損したマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育。野生型マウスと比べてPEMT欠損したマウスは肥満が抑制されますが、早期から著しいNASHを発症し、多発性肝腫瘤が出現することを発見しました。患者においても、単純性脂肪肝よりもNASHの肝臓でPEMTの発現は低下しており、肥満のない痩せたNASHにおいてPEMT発現がより低下していることを見出しました。

岡山大の和田淳教授(糖尿病学)の研究チームが行なったマウスの実験によれば、肝臓のPEMT(ホスファチジルエタノラミン-N-メチルトランスフェラーゼ)と呼ばれる酵素が働かなくすると、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展することがわかったそうです。

■背景

NAFLDは、遺伝的素因やエピジェネティクス制御機構(遺伝子の塩基配列によらない遺伝子発現の制御)、遊離脂肪酸の脂肪毒性、さらには腸内細菌叢、自然免疫などが組み合わさって発症・進行すると言われています。しかし一方で、飢餓や脂肪酸代謝障害、消化管・胆膵外科手術後などの栄養不良の病態においてもNALDH/NASHは発症することにも注意する必要があります。

メタボリックシンドロームや糖尿病が増加し、これに伴う脂肪肝や脂肪肝炎が注目されていましたが、脂肪肝・脂肪肝炎の中には肥満や糖尿病がなくても起こるものがあったそうです。

脂肪肝発症、酵素も一因 岡山大、治療薬開発に道 (2016/5/8、日本経済新聞)によれば、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったそうで、PEMTの働きの低下によって肝臓から中性脂肪が肝臓の外への放出が低下するためNASHになると考えられていましたが、そのメカニズムが解明されていませんでした。




■脂肪肝になるメカニズム

PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム
PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム

参考画像:脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)|スクリーンショット

脂肪肝になるメカニズムとしては、次のものをこのブログでは紹介してきました。

肥満から糖尿病や高血圧などの生活習慣病になる仕組み解明―阪大によれば、肥満になると、脂肪細胞が炎症の引き金となる特定のたんぱく質を出すことで、脂肪組織で炎症が起こり、この炎症が生活習慣病糖尿病高血圧動脈硬化など)につながるそうです。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になるによれば、ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や血糖値の異常が軽減されたことがわかりました。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積=肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

脂肪肝肝臓に脂肪が蓄積)

→脂質代謝異常(コレステロール値の異常)や耐糖能障害(血糖値の異常)

動脈硬化

糖尿病NASH(非アルコール性脂肪肝炎)

しかい、NASHの中には、肥満や糖尿病が原因ではなく、PEMTの働きが低下することによって、脂肪肝の発症、NASHへの進展をするメカニズムがあり、今回の研究でそのメカニズムが明らかになりました。

また、研究によりPEMTは、クラスリン重鎖(CHC)とp53という物質が複合体を形成することがわかりました。さらに、PEMTが欠損するとCHCとp53がアポトーシスに関連した遺伝子の転写を活発化させ、肝細胞アポトーシスが強まり、炎症が起こるというメカニズムを解明しました。またPEMT欠損によりFbxo31、HNF4αという遺伝子のDNAメチル化が亢進し、両遺伝子の発現が抑制されることによって、細胞増殖に関係するcyclinD1の発現が著しく増強することも新たに発見しました(図1)。

■まとめ

これまで取り上げてきた記事によれば、栄養の摂り過ぎや運動不足によって脂肪が蓄積し、何らかの原因によって脂肪細胞が炎症し、線維化を起こすことによって、脂肪肝になると考えられます。

脂肪肝は食べ過ぎや運動不足などが原因とされており、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は非アルコール性とあるように、アルコールなしで発症する肝炎で、肝硬変肝臓がんに進む恐れもあります。

しかし、肥満や糖尿病でなくても、脂肪肝やNASHになる人もいるため、それ以外にも原因があると考えられ、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったことから、PEMTの働きが脂肪肝の発症やNASHの進展に関係しているのではないかと考えられました。

そこで、今回の研究によって、PEMT発現量の低下によりNASHへ進展するメカニズムが解明されました。

脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 についてはこちら

脂肪肝の改善方法 についてはこちら

NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 についてはこちら







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肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明|短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発|#東京医科歯科大学

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■肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明|短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発|東京医科歯科大学

NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定
NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定

参考画像:「 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―(2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース)|スクリーンショット

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子細胞代謝学分野・九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野の小川佳宏教授と名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野の菅波孝祥教授を中心とする研究グループによる研究によれば、短期間で非アルコール性脂肪肝炎(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)を発症する“誘導性モデル”を新たに開発しました。

「 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―

(2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース)

近年、わが国においても NASH が急増しています。脂肪肝が 1,500 万症例、その 10%程度が NASH に進行し、さらに 10%程度が肝硬変や肝細胞癌を発症すると想定されます。しかしながら、どのようにして脂肪肝が NASHに進行するかは未だ明らかになっていません。

今回の研究のポイントは2つ。

一つは、1週間という短期間で肝線維化過程を評価できるため、病態解析や薬剤スクリーニングを効率的に行うことが可能であるということ。

もう一つは、NASHに特異的なマクロファージの同定。

新たなNASHモデルの開発と肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージの同定により、患者の急増が予想されるNASHの発症メカニズムの解明や新しい治療法の開発につながることが期待されます。

→ NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 について詳しくはこちら







【参考リンク】
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医学的エビデンス+人工知能による脂肪肝・NASH治療アプリが開発される!?|東大病院

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■医学的エビデンス+人工知能による脂肪肝・NASH治療アプリが開発される!?|東大病院

HP manager Regine Pohl demonstrating the webOS based Touchpad Tablet @ DLD DLDWomen 2011

by innovate360(画像:Creative Commons)

脂肪肝を治す人工知能アプリ、キュア・アップが挑む

(2015/11/9、日経デジタルヘルス)

医療分野に人工知能が活用されているというニュースが最近話題ですが、今回のニュースによれば、キュア・アップは、東京大学医学部附属病院 消化器内科と共同で、医学的エビデンスに基づいて、人工知能による脂肪肝治療アプリが開発されるそうです。

どのようなアプローチで脂肪肝患者に対する心理療法を行うのか興味深いところです。

CureApp脂肪肝(非アルコール性脂肪肝炎(NASH)治療アプリ)【東京大学医学部付属病院と共同開発 、臨床研究中】|CureApp

慢性肝炎や肝硬変、肝癌につながる慢性肝疾患である非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療するために開発された医療用アプリです。

治療アプリを用いることで個別化医療ができるようになることが期待されます。

■NASH治療アプリの臨床研究開始

【追記(2016/10/5)】

東大病院、NASH治療アプリの臨床研究を開始

(2016/10/3、日経デジタルヘルス)

東京大学医学部附属病院 消化器内科とキュア・アップが共同開発したNASH(非アルコール性脂肪肝炎)の治療アプリの臨床研究を開始したそうです。

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■まとめ

糖尿病予備軍に電話で予防のアドバイスを続けることで発症率が4割下がるで紹介した国立病院機構京都医療センターによれば、糖尿病予備軍の人に電話で予防のアドバイスを続けることで、発症率が4割下がったそうです。

予防のアドバイスを継続することによって、病気の発症率が下がるということですから、アプリでも継続的にアドバイスを行うことができれば、治療につながるかも知れません。

→ 脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 について詳しくはこちら

→ 脂肪肝の改善方法 について詳しくはこちら







【人工知能関連記事】
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