心筋梗塞後の病態を改善するタンパク質「MFG-E8」発見 新たな心筋梗塞の治療法の可能性|九州大学

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■心筋梗塞後の病態を改善するタンパク質「MFG-E8」発見 新たな心筋梗塞の治療法の可能性

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by University of Exeter(画像:Creative Commons)

心筋梗塞後の病態を改善する新たな蛋白質の発見~新たな心筋梗塞の治療法の開発に道~

(2016/12/6、九州大学)

心筋梗塞時の死細胞の貪食を MFG-E8(※2)というタンパク質が促進している事、そしてこの MFG-E8 を介した貪食が、梗塞部位に多く存在し、これまで貪食能を持つ事が知られていなかった筋線維芽細胞(※3)という細胞群によって担われていることを見出しました。さらに興味深いことに、心筋梗塞をおこした通常のマウスの心臓に MFG-E8 を投与すると、心筋梗塞後の病態が大きく改善されることを世界で初めて見出しました。

九州大学大学院薬学研究院薬効安全性学分野の仲矢道雄准教授と黒瀬等教授を中心とする研究グループが行なった研究によってわかったことは主に3つ。

心筋梗塞後の病態を改善するタンパク質「MFG-E8」発見 新たな心筋梗塞の治療法の可能性
心筋梗塞後の病態を改善するタンパク質「MFG-E8」発見 新たな心筋梗塞の治療法の可能性

参考画像:心筋梗塞後の病態を改善する新たな蛋白質の発見~新たな心筋梗塞の治療法の開発に道~ (2016/12/6、九州大学)|スクリーンショット

1.心筋梗塞が起きた時に死んだ細胞の貪食をタンパク質「MFG-E8」が促進していること

研究グループは、今回、心筋梗塞時において死んだ細胞の貪食細胞による取り込みに MFG-E8 が関与することを初めて突き止めました。MFG-E8 は、死んだ細胞と貪食細胞との橋渡しをして貪食を促進するタンパク質です(下図 2)。MFG-E8 は、正常な心臓においてはほとんど存在していませんが、心筋梗塞がおこると、心臓において発現量が増加します。

MFG-E8(Milk fat globule-EGF factor 8 protein):細胞が死ぬと、その細胞膜表面上に露出する脂質である、phosphatidylserine と貪食細胞の膜表面上の貪食促進受容体である、インテグリンの両方に結合し、両者の橋渡しをして、貪食を促進する。

「MFG-E8(Milk fat globule-EGF factor 8 protein)」とは、死んだ細胞と貪食細胞との橋渡しをして貪食を促進するタンパク質で、この「MFG-E8」は正常な心臓においてはほとんど存在していないのですが、心筋梗塞時に増加して死んだ細胞の「貪食(どんしょく:死んだ細胞を食べて取り除く)」を促進しているそうです。

2.組織の繊維化を行う筋線維芽細胞がMFG-E8を介して死んだ細胞を貪食すること

筋線維芽細胞:組織が損傷した際に、コラーゲン等の細胞外マトリックスタンパク質を産生して、線維化を実行する細胞群。組織が正常な際には存在せず、組織の損傷時に様々な細胞が分化する事により生じる。

研究グループは、この筋線維芽細胞が MFG-E8 を介して死んだ細胞を効率よく貪食することを初めて見出しました。MFG-E8 を発現する筋線維芽細胞は、マウスのみならず、ヒトの心筋梗塞患者の梗塞部位においても認められました

組織の繊維化を担う筋線維芽細胞は、これまでは死んだ細胞を貪食することが知られていませんでしたが、今回の研究において、筋線維芽細胞がMFG-E8を介して死んだ細胞を貪食することがわかったそうです。

3.心筋梗塞を起こしたマウスの心臓にMFG-E8を投与すると、心筋梗塞後の貪食細胞による死んだ細胞の取り込みが促進され、心臓の炎症の程度が弱まり、病態が大きく改善したこと

心筋梗塞を起こしたマウスの心臓にMFG-E8を投与すると、心筋梗塞後の病態が大きく改善しそうです。

■まとめ

今後死んだ細胞を素早く取り除き、心筋梗塞の悪化を抑えるということが新しい心筋梗塞の治療法のひとつになっていくかもしれません。

→ 心筋梗塞・急性心筋梗塞とは|心筋梗塞の症状・原因・前兆・予防 について詳しくはこちら







【関連記事】
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青い光(青色LED)には殺虫効果がある!?|東北大学

【目次】




■青い光(青色LED)には殺虫効果がある!?|東北大学

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by Walter(画像:Creative Commons)

殺虫剤は要らない、青い光が有ればいい

(2014/12/15、FUTURUS)

東北大学大学院農学研究科の堀雅敏准教授の研究グループは、青色光を当てることで昆虫が死ぬことを発見したと12月9日の英国Nature Publishing Groupのオンライン科学雑誌「Scientific Reports」で発表したのだ。

東北大学大学院農学研究科の堀雅敏准教授の研究グループによれば、青色光を当てると昆虫が死ぬ、つまり、青い光に殺虫効果があることが発見されたそうです。

■なぜ光で昆虫が死ぬのか?

青色光を当てると昆虫が死ぬことを発見(新たな害虫防除技術の開発に期待) | 東北大学大学院農学研究科
青色光を当てると昆虫が死ぬことを発見(新たな害虫防除技術の開発に期待) | 東北大学大学院農学研究科

参考画像:青色光を当てると昆虫が死ぬことを発見(新たな害虫防除技術の開発に期待) | 東北大学大学院農学研究科|スクリーンショット

青色光を当てると昆虫が死ぬことを発見(新たな害虫防除技術の開発に期待)(2014/12/9、東北大学大学院農学研究科)

昆虫の種により有効波長が異なることから、その殺虫効果はヒトの目に対する傷害メカニズムに似ていると推測しています。すなわち、種によって吸収しやすい光の波長が異なり、これによって、種により異なる波長の光が昆虫の内部組織に吸収され、活性酸素が生じ、細胞や組織が傷害を受け死亡すると推測していいます(図 3)。

殺虫効果はブルーライトによるヒトの目に対する傷害を受けるメカニズムと似ていると考えられ、特定の波長の光が昆虫の内部組織に吸収されると、活性酸素が生じて、細胞や組織が傷害を受けると推測されるそうです。

【追記(2017/9/27)】

ハエ、青い光を当てるとなぜ死ぬ? 山梨の高校生が解明

(2017/9/27、朝日新聞)

平田さんはショウジョウバエを使い1年半がかりで実験。青い光を当てると、体内の活性酸素が細胞を傷つける「酸化ストレス」が強まり、細胞が自ら死ぬ「アポトーシス」を促すらしいことを突き止めた。

山梨県の韮崎高校生物研究部が青い光による殺虫効果の仕組みを調べた成果を発表し、青い光を当てると酸化ストレスが強まり、「アポトーシス(細胞死)」を促すらしいということを突き止め、文部大臣賞(最優秀賞)を受賞したそうです。




■まとめ

害虫に悩んでいる人からすれば、青い光の殺虫効果は素晴らしい発見でしょうが、青い光が人間の目に影響を与えているメカニズムと同じだとしたら少々心配になってきますね。

なぜブルーライトが目に悪いのか?|青い光が目に悪影響の仕組み解明ー岐阜薬科大で紹介した岐阜薬科大学の原英彰教授などの研究グループによれば、マウスの目の細胞にLEDの光を当てたところ、緑の光をあてた細胞はあまり変化がなかった一方、白は約70%、青は約80%の細胞が死滅したそうです。

青色発光ダイオード(LED)の開発で、赤崎勇さん、天野浩さん、中村修二さんがノーベル物理学賞を受賞したことで、青色の光が注目されていますが、今回の記事を合わせて読むと、今後ますますブルーライトの影響を防ぐ対策を行う必要性が増しそうですね。







【参考リンク】
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ヒトiPS細胞から3次元的な心臓組織を作製し、致死性不整脈であるTdPの複雑な特徴を培養下に再現することに成功|京都大学iPS細胞研究所




■ヒトiPS細胞から3次元的な心臓組織を作製し、致死性不整脈であるTdPの複雑な特徴を培養下に再現することに成功|京都大学iPS細胞研究所

ヒトiPS細胞由来の心筋細胞と間葉系細胞を混ぜて作製した3次元心臓組織モデル
ヒトiPS細胞由来の心筋細胞と間葉系細胞を混ぜて作製した3次元心臓組織モデル

参考画像:ヒトiPS細胞から3次元的な心臓組織を作製し、 致死性不整脈の複雑な特徴を培養下に再現することに成功(2017/10/23、京都大学iPS細胞研究所)|スクリーンショット

ヒトiPS細胞から3次元的な心臓組織を作製し、 致死性不整脈の複雑な特徴を培養下に再現することに成功

(2017/10/23、京都大学iPS細胞研究所)

ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞および間葉系細胞注1を用いて3次元的な心臓組織を作製した。
同3次元心臓組織を使って、致死性不整脈であるトルサード・ド・ポアント(Torsade de Pointes: TdP)注2の複雑な特徴を培養下に再現することに初めて成功した。
これまで不可能であった不整脈の発生を培養下に再現・解析したことにより、新しい安全性薬理試験や創薬研究のほか、難治性不整脈の治療法開発への応用が期待される。

川東正英大学院生(京都大学CiRA増殖分化機構研究部門・京都大学大学院医学研究科心臓血管外科学)、山下潤教授らの研究グループは、ヒトiPS細胞由来の3次元的心臓組織を作製し、不整脈の一種であるトルサード・ド・ポアント(TdP)を培養下に再現することに成功しました。

このことにより、難治性不整脈の治療法開発への応用が期待されます。




■背景

 TdPは心臓突然死の原因となる不整脈の一種で、薬の副作用としてしばしば現れることがあります。TdPが副作用として現れたために、薬の開発が中断されたり、既に上市された薬が市場から回収されたりすることもあります。そのため、開発の早い段階で薬の毒性を評価できるヒトの心臓のモデルが求められていました。

トルサード・ド・ポアント(Torsade de Pointes: TdP)が副作用として現れたために、薬の開発が中断されることが起こることがあり、薬の毒性を評価できるヒトの心臓のモデルが求められていたそうです。

■致死性不整脈

致死性不整脈とは何なのでしょうか?

不整脈 | 疾患別解説 | 心臓病の知識 | 公益財団法人 日本心臓財団

 1)致死性不整脈
 基礎疾患の有無に関わらず、放置すると短時間で死亡してしまう危険性の高い不整脈を「致死性不整脈」といいます。つまり、不整脈そのものの重症度が極めて高く、怖い不整脈の代表です。これらの不整脈が発生したら一分一秒を争って治療しなければ、悲惨な結果を招く可能性が高くなります。
 頻脈性不整脈:心室細動、持続性心室頻拍、トルサード・ド・ポワンツ
 徐脈性不整脈:房室ブロック、洞不全症候群

不整脈には、放置していると短時間で死亡してしまうリスクの高い不整脈(致死性不整脈)、長時間放置すると死亡することもある不整脈(準致死性不整脈)などがあるそうです。

その中でも、致死性不整脈は、重症度が極めて高い不整脈です。

■怖い不整脈とは?

不整脈とは|不整脈の症状・原因・判断する基準の脈拍によれば、不整脈とは、心臓のリズムが乱れ、脈の打ち方がおかしくなってしまうことをいいます。

心臓は、「洞結節(心臓の上の方に位置する)」で電気が作られ、「伝導路(電気の通り道)」を通り、心臓全体に流れ、筋肉が収縮して動いています。

不整脈は、この心臓の動く仕組みに何らかの問題(例えば、洞結節で電気が作られない、伝導路をうまく伝わらない)が起こることによって、心臓が規則正しく動かなくなってしまいます。

では、どのようなことが原因となって不整脈が起きるのでしょうか。

心臓の病気というと、心筋梗塞を思い出す人もいると思いますが、心筋梗塞は心臓の血管が詰まって起きる病気であるのに対して、不整脈は、わかりやすく言えば、電気系統の問題であって、同じ心臓病とはいっても、全く違う病気です。

国立循環器病研究センターによれば、怖い不整脈の症状として3つの例が挙げられています。

怖い不整脈と怖くない不整脈|国立循環器病研究センター

「何もしていないのにふうっとする」「急に意識がなくなる。つまり失神する」

失神症状が出ている場合には、心臓が止まっていたり、頻脈(脈が速くなる)が起きている可能性があるそうです。

「脈拍数が1分間40以下で、体を動かす時に、強い息切れを感じる」

心臓で電気が作られなかったり、途中で止まったりすることで徐脈(脈が遅くなる)が起こります。

「脈拍数が1分間に120以上で、突然始まり、突然止まる」、または「まったく不規則に打つ」

突然動悸が始まる場合には、病的な頻脈を起こしていることが考えられます。

■まとめ

最近は、患者などに頼ることなく薬の効能・効果や毒性を評価でき、また前臨床試験で行われている動物実験の問題点を克服できることを目的とした、「Human/Organ on a Chip」や生体臓器に極めて近似した立体臓器に対する副作用を評価できるモノが研究されています。

医薬品開発においては、薬効や副作用を確かめる必要があり、そのために、マウスやラット、サルなどの実験動物を用いて、薬効や毒性を調べる全臨床試験を行なわれています。

しかし、これらの動物はヒトと異なる生体構造・生理反応機構を持っているので、医薬品がヒトとは異なる反応を示すことがあり、また、動物実験が動物虐待に当たるのではないかという批判から化粧品メーカーによる動物実験が世界的に廃止の流れを受けて、今後医療分野においても廃止の流れになる可能性があります。

そこで、ヒトの生理学反応を生体外で再現する試験法の開発が求められている中で注目されているのが、「Organ on a Chip」です。

どんなに医療が進んでも難しいのはヒトに対して使用できるまでの時間が必要なこと。

安全性を確保するうえで大変重要なことですが、目の前に救いたい患者がいて、治るかもしれない治療法が生まれていたとしても、その安全性を高めていくためには時間がかかってしまいます。

また、どんなにAIの性能が向上し、何度もシミュレーションをして安全性を高められたとしても、やはり人間(人間に近い臓器)でどのような反応を示すかがやはり重要です。

今回の研究のように、ヒトiPS細胞由来の3次元的心臓組織を作製し、不整脈の一種であるトルサード・ド・ポアント(TdP)を培養下に再現して、薬の毒性を評価することができるものができれば、より早く患者のもとへ薬を届けることにつながっていくことが期待されます。







【参考リンク】
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エポキシ化オメガ3脂肪酸によるマスト細胞の活性化促進作用でアレルギー反応を促進する働きがあることを発見|東京大学




■エポキシ化オメガ3脂肪酸によるマスト細胞の活性化促進作用でアレルギー反応を促進する働きがあることを発見|東京大学

PAF-AH2ーエポキシ化オメガ3脂肪酸軸によるマスト細胞活性化制御機構
PAF-AH2ーエポキシ化オメガ3脂肪酸軸によるマスト細胞活性化制御機構

参考画像:体に優しいオメガ3脂肪酸の意外な側面:オメガ3脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素の発見(201710/10、国立研究開発法人日本医療研究開発機構)|スクリーンショット

体に優しいオメガ3脂肪酸の意外な側面:オメガ3脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素の発見

(2017/10/10、国立研究開発法人日本医療研究開発機構)

1.マスト細胞では、PAF-AH2という脂質を分解する酵素により、酸化されたオメガ3脂肪酸(エポキシ化オメガ3脂肪酸)が作られていることを明らかにしました。

2.エポキシ化オメガ3脂肪酸は、マスト細胞の応答性を促進してアレルギー反応を促す働きがあることを明らかにしました。

東京大学大学院薬学系研究科の新井洋由教授・河野望講師のグループと、同大学院医学系研究科の村上誠教授のグループは、マスト細胞(気管支、鼻粘膜、皮膚など外界と接触する組織の粘膜や結合組織に存在し、IgEを介した即時型アレルギー反応において中心的な役割を担う免疫細胞)がEPA(エイコサペンタエン酸)やDHA(ドコサヘキサエン酸)などのオメガ3脂肪酸が酸化されて生じた「エポキシ化オメガ3脂肪酸(17,18-EpETEと19,20-EpDPE)」を豊富に生み出していること、マスト細胞に発現しているPAF-AH2(リン脂質分解酵素ホスホリパーゼA2の一種)がエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生しており、マスト細胞の活性化に重要であること、PAF-AH2の働きを止める薬剤により、アナフィラキシー反応が抑制されたことから、PAF-AH2の阻害剤が抗アレルギー薬となる可能性が示唆されました。

オメガ3脂肪酸は「体に優しい脂肪酸」として一般に知られていますが、今回の発見はオメガ3脂肪酸がアレルギーを悪くするという意外な顔を初めて提示したものです。マスト細胞の活性化は本来、寄生虫や毒素を排除するための生体防御応答です。この視点からすると、エポキシ化オメガ3脂肪酸は生体防御応答を高めている(良いことをしている)と解釈できます。ところが先進国では、寄生虫や毒素に対する脅威が減る一方で、アレルゲンに対する過剰応答(アレルギー反応)を示す患者の増加が社会問題化しています。こうなると、エポキシ化オメガ3脂肪酸によるマスト細胞の活性化促進作用はまさに諸刃の剣であり、むしろ悪い側面が顕在化したものと言えます。

本来、マスト細胞の活性化は寄生虫や毒素を排出するための生体防御反応であり、エポキシ化オメガ3脂肪酸はその生体防御反応を高めているといえるのですが、寄生虫や毒素に対する脅威が減り、アレルギー反応を示す患者が増えている現代においては、エポキシ化オメガ3脂肪酸によるマスト細胞の活性化促進作用は、悪い面が出ているといえそうです。




■まとめ

子どもを花粉症にしないための9か条|理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センターで紹介した理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センターの谷口克センター長が「花粉症にならないための9か条」によれば、ある程度不衛生な環境で育つと花粉症を発症しにくくなるということをいっていましたが、このことに関係しているのではないでしょうか。

体を清潔にすることは重要でも、皮膚のバリアーを高めてアトピー予防|アレルギーマーチを防ぐには?によれば、洗いすぎも角質層のバリアーを失わせるため、体をごしごし洗いすぎることはないように、何ごとも適度に、バランスよくやることが重要です。

不衛生な環境の時代には役立っていた機能が、清潔な時代には悪い作用をもたらすことになっていて、いかにそのバランスをとれるか、その方法を見つけることが今後重要になってくるのではないでしょうか。







【参考リンク】
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消防士の熱中症予防に!消防服内温度の測定から深部体温を予測|大阪市立大学

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■消防士の熱中症予防に!消防服内温度の測定から深部体温を予測|大阪市立大学

熱中症の予知・警告を可能に! 大阪市消防局協力のもと ウェアラブルコンピュータによる 衣服内温度の測定から深部体温の予測を実証
熱中症の予知・警告を可能に! 大阪市消防局協力のもと ウェアラブルコンピュータによる 衣服内温度の測定から深部体温の予測を実証

参考画像:熱中症の予知・警告を可能に! 大阪市消防局協力のもと ウェアラブルコンピュータによる 衣服内温度の測定から深部体温の予測を実証(2017/8/28、大阪市立大学プレスリリース)|スクリーンショット

熱中症の予知・警告を可能に! 大阪市消防局協力のもと ウェアラブルコンピュータによる 衣服内温度の測定から深部体温の予測を実証

(2017/8/28、大阪市立大学プレスリリース)

その際、20代~50代までの隊員の消防服内温度を測定し、訓練中における熱ストレスが高い域に達する状態が発生することを確認しました。

続いて、今年の8月に大阪市立大学 都市健康・スポーツ研究センターの人工気候室内で20代~50代までの隊員に消防服着用の上、トレッドミル(*)上での歩行をしてもらい、深部体温(食道温)、皮膚温、衣服内温度、身体活動量などを測定しました。(写真2)その結果、深部体温の実測値と、衣服内温度より深部体温を予測するアルゴリズムを用いて求めた値が、極めて近いことが確認できました。

大阪市立大学大学院工学研究科髙橋秀也教授、都市健康・スポーツ研究センター岡崎和伸准教授の研究チームは、大阪市消防局の協力のもと、消防服内にウェアラブルコンピュータを装着し消防隊員の衣服内温度を測定することで、深部体温を予測する実証実験を行なったところ、衣服内温度により深部体温を予測できたことから、衣服内温度をモニタリングすることにより、熱中症の予知や警告が可能になるそうです。

消防服は耐熱性に優れる反面、発汗や皮膚温度の上昇による熱放散を抑制し熱中症を誘発しがちなため、消防服着用時の熱中症対策が必要です。熱中症は、深部体温が約39.5℃以上になると脳機能障害を引き起こす可能性が出てくるなど重症化するため、熱中症リスク判断には深部体温の上昇を察知することが有効ですが、消防活動中の隊員の深部体温を測定することは困難です。

消防士が着用する消防服は熱放散を抑え熱中症になりやすい性質があり、深部体温が約39.5℃以上になると脳機能障害を起こす恐れがあるため、消防士の深部体温の測定をすることが重要なのですが、今回の研究によって衣服内温度をモニタリングすることで深部体温の予測ができるようになったことから、熱中症予防できることが期待されます。

→ 熱中症の症状・対策・予防 について詳しくはこちら







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