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肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組み解明 脂質異常症の治療法の開発につながる|#筑波大

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■肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組み解明 脂質異常症の治療法の開発につながる|筑波大

Medical tubes

by reynermedia(画像:Creative Commons)

食事状況に応じた脂肪合成のON・OFF機構の発見 ~脂質異常症治療へ一歩前進~

(2016/8/19、筑波大学)

筑波大学医学医療系 矢作直也准教授、武内謙憲助教らの研究グループは、食事状況に応じて肝臓における中性脂肪合成がON・OFFされる仕組みを初めて解明しました。

その仕組みとは、絶食時には、肝臓の核内でSREBP-1遺伝子プロモーター上に転写複合体(KLF15/LXR/RIP140)が形成され、その働きによって中性脂肪合成が抑制される、摂食後には逆に、その転写複合体がLXR/SRC1複合体に変化することにより、中性脂肪合成が促進される、というものです。

また、肥満モデルマウスにおいて、KLF15の発現増強は血中の中性脂肪値を低下させ、脂質異常症を改善させることを確認しました。




■より詳しく!

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。
空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

参考画像:食事状況に応じた脂肪合成の ON・OFF 機構の発見~脂質異常症治療へ一歩前進~ |筑波大プレスリリースPDFスクリーンショット

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。

食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

筑波大学医学医療系の矢作直也准教授と武内謙憲助教らの研究グループによれば、肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組みを解明したそうです。

肥満モデルマウスによる実験によれば、肝臓で転写因子KLF15の発現を増強させたところ、血中の中性脂肪値が低下し、脂質異常症を改善したそうです。

肝臓における KLF15 の遺伝子発現を制御する仕組みがわかれば、肥満・脂質異常症の直接的な治療法の開発に役立つことが期待されるそうです。

→ 中性脂肪とは・数値(正常値)・高い原因・下げる(減らす) について詳しくはこちら




→ 中性脂肪の減らし方(食事・運動・サプリメント) について詳しくはこちら

→ 中性脂肪が高い原因 について詳しくはこちら




肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

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【目次】




■肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

testTubes

by University of Liverpool Faculty of Health & Life Science(画像:Creative Commons)

脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ

(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)

 研究グループは、PEMTを欠損したマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育。野生型マウスと比べてPEMT欠損したマウスは肥満が抑制されますが、早期から著しいNASHを発症し、多発性肝腫瘤が出現することを発見しました。患者においても、単純性脂肪肝よりもNASHの肝臓でPEMTの発現は低下しており、肥満のない痩せたNASHにおいてPEMT発現がより低下していることを見出しました。

岡山大の和田淳教授(糖尿病学)の研究チームが行なったマウスの実験によれば、肝臓のPEMT(ホスファチジルエタノラミン-N-メチルトランスフェラーゼ)と呼ばれる酵素が働かなくすると、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展することがわかったそうです。

■背景

NAFLDは、遺伝的素因やエピジェネティクス制御機構(遺伝子の塩基配列によらない遺伝子発現の制御)、遊離脂肪酸の脂肪毒性、さらには腸内細菌叢、自然免疫などが組み合わさって発症・進行すると言われています。しかし一方で、飢餓や脂肪酸代謝障害、消化管・胆膵外科手術後などの栄養不良の病態においてもNALDH/NASHは発症することにも注意する必要があります。

メタボリックシンドロームや糖尿病が増加し、これに伴う脂肪肝や脂肪肝炎が注目されていましたが、脂肪肝・脂肪肝炎の中には肥満や糖尿病がなくても起こるものがあったそうです。

脂肪肝発症、酵素も一因 岡山大、治療薬開発に道

(2016/5/8、日本経済新聞)

岡山大病院の消化器内科を受診した患者の肝臓組織を調べると、PEMTが少ない人に、脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったという。

PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったそうで、PEMTの働きの低下によって肝臓から中性脂肪が肝臓の外への放出が低下するためNASHになると考えられていましたが、そのメカニズムが解明されていませんでした。




■脂肪肝になるメカニズム

PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム
PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム

参考画像:脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)|スクリーンショット

脂肪肝になるメカニズムとしては、次のものをこのブログでは紹介してきました。

肥満から糖尿病や高血圧などの生活習慣病になる仕組み解明―阪大によれば、肥満になると、脂肪細胞が炎症の引き金となる特定のたんぱく質を出すことで、脂肪組織で炎症が起こり、この炎症が生活習慣病糖尿病高血圧動脈硬化など)につながるそうです。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になるによれば、ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や血糖値の異常が軽減されたことがわかりました。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積=肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

脂肪肝肝臓に脂肪が蓄積)

→脂質代謝異常(コレステロール値の異常)や耐糖能障害(血糖値の異常)

動脈硬化

糖尿病NASH(非アルコール性脂肪肝炎)

しかい、NASHの中には、肥満や糖尿病が原因ではなく、PEMTの働きが低下することによって、脂肪肝の発症、NASHへの進展をするメカニズムがあり、今回の研究でそのメカニズムが明らかになりました。

また、研究によりPEMTは、クラスリン重鎖(CHC)とp53という物質が複合体を形成することがわかりました。さらに、PEMTが欠損するとCHCとp53がアポトーシスに関連した遺伝子の転写を活発化させ、肝細胞アポトーシスが強まり、炎症が起こるというメカニズムを解明しました。またPEMT欠損によりFbxo31、HNF4αという遺伝子のDNAメチル化が亢進し、両遺伝子の発現が抑制されることによって、細胞増殖に関係するcyclinD1の発現が著しく増強することも新たに発見しました(図1)。

■まとめ

これまで取り上げてきた記事によれば、栄養の摂り過ぎや運動不足によって脂肪が蓄積し、何らかの原因によって脂肪細胞が炎症し、線維化を起こすことによって、脂肪肝になると考えられます。

脂肪肝は食べ過ぎや運動不足などが原因とされており、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は非アルコール性とあるように、アルコールなしで発症する肝炎で、肝硬変肝臓がんに進む恐れもあります。

しかし、肥満や糖尿病でなくても、脂肪肝やNASHになる人もいるため、それ以外にも原因があると考えられ、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったことから、PEMTの働きが脂肪肝の発症やNASHの進展に関係しているのではないかと考えられました。

そこで、今回の研究によって、PEMT発現量の低下によりNASHへ進展するメカニズムが解明されました。

脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 についてはこちら

脂肪肝の改善方法 についてはこちら

NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 についてはこちら







【関連記事】
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自覚的ストレスレベルが高いとがんにかかるリスクが高い!|男性で強く見られ、特に肝がん・前立腺がんでリスク上昇|国立がん研究センター(多目的コホート研究)

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■自覚的ストレスレベルが高いとがんにかかるリスクが高い!|男性で強く見られ、特に肝がん・前立腺がんでリスク上昇|国立がん研究センター(多目的コホート研究)

自覚的ストレスと全がん罹患リスク(男女計)
自覚的ストレスと全がん罹患リスク(男女計)

参考画像:-多目的コホート研究(JPHC 研究)からの成果-自覚的ストレスとがん罹患との関連について(2018/1/20、国立がん研究センター)|スクリーンショット

-多目的コホート研究(JPHC 研究)からの成果-自覚的ストレスとがん罹患との関連について

(2018/1/20、国立がん研究センター)

本研究の結果から、長期的にみると、自覚的ストレスレベルが高ければ、全がん罹患リスクが高くなるという関連が認められました。本研究では、男性で、この関連が強くみられ、全体の結果に影響を与えたと考えられます。この理由として、本研究の対象者のうち、常に高いストレスを受けていたのは主に男性であったこと、また、女性よりも男性の方がストレスに対する生理的影響が大きい可能性が考えられます。また、ストレスレベルが高い男性は、喫煙や飲酒など、がんのリスク要因となる生活習慣をもつ傾向が強く、統計学的にこれらの影響は考慮したものの、完全に取り除くことはできなかった可能性があります。臓器別でみると、特に、肝がん・前立腺がんで自覚的ストレスが高いとリスクの上昇がみられました。

国立がん研究センターの多目的コホート研究の結果によれば、長期的にみて、自覚的なストレスレベルが高いと、全がんでかかるリスクが高くなり、その関連は男性で強くみられることがわかったそうです。

また、がんを臓器別にみると、特に、肝がん・前立腺がんで自覚的ストレスが高いとリスクの上昇がみられたそうです。

ストレスががんを引き起こすメカニズムはよくわかっていないものの、

動物実験では、免疫機能の低下を通じて他の肝疾患を発症し、発がんに至ることが報告されている

そうで、肝がんや前立腺がんはストレスの影響を受けやすい部位といえるのかもしれません。

ただ、ストレスレベルが高い人は、喫煙や飲酒など、がんのリスク要因となる生活習慣をもつ傾向が強いということから、その関連性も気になるところですね。

がんを予防するためにもストレスを解消するライフスタイルにしていきましょう!







オキシトシンで内臓脂肪の減少と高血糖、脂肪肝の改善、メタボの治療にも期待|自治医大




■オキシトシンで内臓脂肪の減少と高血糖、脂肪肝の改善、メタボの治療にも期待|自治医大

オキシトシン注射によって肥満症が改善
オキシトシン注射によって肥満症が改善

参考画像:オキシトシン注射によって肥満症が改善(2011/12/28、自治医科大学)|スクリーンショット

脳内ホルモンで体重減少 体に注射で効果メタボ治療に活用期待

(2011/12/26、読売新聞)

脳内で分泌されるホルモンを体内に投与すると、食欲低下と脂肪燃焼を促して体重を減少させる効果があることが、自治医大(栃木県下野市薬師寺)のグループの研究で明らかになった。

米学術誌「エイジング」(電子版)に今月、掲載された。内臓脂肪の減少と高血糖、脂肪肝の改善がみられたことから、メタボリック・シンドローム(代謝症候群)の治療にも効果があると期待されている。

ホルモン「オキシトシン」は、性別や年齢に関係なく脳内で分泌されるが、特に女性は分娩ぶんべんや授乳の際に多く分泌されることがわかっている。

また、近年の研究で、人間の信頼関係の形成に影響することも明らかになっている。

自治医大の研究グループによれば、脳内ホルモン「オキシトシン」を体内に投与すると、食欲低下と脂肪燃焼を促して体重を減少させる効果があることがわかったそうです。

研究を行ったのは、同大生理学講座の矢田俊彦教授と前島裕子助教らのグループ。

矢田教授らは2年前、オキシトシンが摂食中枢にはたらくことを解明。

以来、身体に投与したオキシトシンの脂肪燃焼などへの効果を研究してきた。

研究では、高カロリーのエサを8週間与えて体重と内臓脂肪を増やして血糖値を上昇させた雄のマウスに対し、体内に自然分泌されるものより高い濃度のオキシトシンを
〈1〉皮下か腹部に1日1回注射
〈2〉継続的に分泌するポンプを背中に埋め込む
――の二つの方法で2週間投与した。

その結果、投与の約1時間後からマウスの食事量が減り、3日後から体重も減少。

一方で、運動量に変化はなく、脂肪が燃焼されて内臓脂肪が小さくなっているのが確認できた。

実験後のマウスの体重は、実験前の13%にあたる4・5グラムも減少していた。

血圧への影響など副作用もなかったという。

今回の研究によれば、オキシトシンが内臓脂肪の減少と高血糖にも効果があることから、メタボリックシンドロームの解消に有効であるようです。

矢田教授は、「今後は、高血圧高脂血症にも影響するかを調べたい。改善が図れれば、メタボ解消の有効な手段になる」と話している。




【感想】

UACM San Lorenzo

by ismael villafranco(画像:Creative Commons)

オキシトシンといえば、恋をすると出てくるホルモンですよね。

【関連記事】

今回の研究は、オキシトシンを投与することによって、食欲低下と脂肪燃焼を促して体重を減少させるというものでしたが、脳から分泌されたオキシトシンは同様の効果を生み出すのかどうか気になるところです。

女性が恋をしたり、ほめられたりするとキレイになるのは、エストロゲンが関係しているそうですが、もしかすると、オキシトシンもキレイになることに関連しているのかもしれませんよね。







SGLT2阻害薬により脂肪萎縮性糖尿病に治療に成功|脂肪肝が減少し、糖尿病、インスリン抵抗性が改善|東北大

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■SGLT2阻害薬により脂肪萎縮性糖尿病に治療に成功

SGLT2阻害薬追加→HbA1cの改善→脂肪肝・インスリン抵抗性改善→糖尿病改善
SGLT2阻害薬追加→HbA1cの改善→脂肪肝・インスリン抵抗性改善→糖尿病改善

参考画像:内服薬により難病指定の糖尿病一亜型の治療に成功- 脂肪萎縮性糖尿病に対する新たな治療選択肢を提示 –(2017/3/16、東北大学)|スクリーンショット

内服薬により難病指定の糖尿病一亜型の治療に成功- 脂肪萎縮性糖尿病に対する新たな治療選択肢を提示 –

(2017/3/16、東北大学)

長期にわたってコントロール不良な糖尿病が持続していた先天性全身性脂肪萎縮症に対して、SGLT2 阻害薬であるイプラグリフロジンを投与したところ、脂肪肝が減少し、糖尿病、インスリン抵抗性が著明に改善しました。

SGLT2 阻害薬は脂肪燃焼による内臓脂肪減少効果が報告されており、本例でもそのことがインスリン抵抗性、糖尿病の改善につながったと考えられます。

東北大学病院糖尿病代謝科の今井淳太講師、川名洋平医師、片桐秀樹教授らのグループの研究によれば、脂肪萎縮性糖尿病に対して、尿中へのブドウ糖排泄を促進することにより血糖値を低下させる作用をもつ経口糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬を投与したところ、脂肪肝が減少し、インスリン抵抗性(インスリンが効果を発揮しにくくなる状態)が改善することがわかったそうです。




【背景】脂肪萎縮症とは

脂肪萎縮症は本来脂肪組織から分泌される善玉アディポサイトカイン注 3であるレプチンなどが減少することにより、脂肪肝などの著明な内臓脂肪蓄積、インスリン抵抗性、重症糖尿病を呈します。

皮下注射によるレプチン補充療法が有効な治療法ですが、高価であり、また皮下脂肪がないことによる注射時痛で治療継続が困難な場合があります。

脂肪細胞のホルモン「レプチン」が脳に働き、インスリンの働きを助け、糖尿病を防止するメカニズムを解明|自然科学研究機構・生理学研究所によれば、脳視床下部にある満腹中枢に脂肪細胞のホルモン「レプチン」(「肥満ホルモン」)注入すると、褐色脂肪細胞、心臓での糖の取り込みが促進し、また筋肉においても糖の取り込みが促進したことによって、血糖の上昇が抑えられ、糖尿病の発症を防止すると考えられるそうです。

レプチンは脳の視床下部の満腹中枢に作用して、POMC(プロオピオメラノコルチン)神経と呼ばれる摂食調節神経などの神経回路を活性化させ、交感神経を介して、筋肉や、褐色脂肪細胞、心臓での糖の取り込みを促進し、糖尿病の発症を防止すると考えられるそうです。

脂肪萎縮症はレプチンが減少することで糖尿病が発症しやすい状態になると考えられ、従来の治療法としては、レプチン補充療法が有効なのですが、効果であり、また駐車時の痛みで治療継続が難しいことが今回の研究の背景にありました。

■まとめ

今後、脂肪萎縮性糖尿病の治療法の選択肢の一つとして、SGLT2阻害薬が選ばれるようになるかもしれません。

→ 糖尿病の症状・初期症状 について詳しくはこちら

→ 糖尿病危険度チェック について詳しくはこちら







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