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肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組み解明 脂質異常症の治療法の開発につながる|#筑波大

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■肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組み解明 脂質異常症の治療法の開発につながる|筑波大

Medical tubes

by reynermedia(画像:Creative Commons)

食事状況に応じた脂肪合成のON・OFF機構の発見 ~脂質異常症治療へ一歩前進~

(2016/8/19、筑波大学)

筑波大学医学医療系 矢作直也准教授、武内謙憲助教らの研究グループは、食事状況に応じて肝臓における中性脂肪合成がON・OFFされる仕組みを初めて解明しました。

その仕組みとは、絶食時には、肝臓の核内でSREBP-1遺伝子プロモーター上に転写複合体(KLF15/LXR/RIP140)が形成され、その働きによって中性脂肪合成が抑制される、摂食後には逆に、その転写複合体がLXR/SRC1複合体に変化することにより、中性脂肪合成が促進される、というものです。

また、肥満モデルマウスにおいて、KLF15の発現増強は血中の中性脂肪値を低下させ、脂質異常症を改善させることを確認しました。




■より詳しく!

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。
空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

参考画像:食事状況に応じた脂肪合成の ON・OFF 機構の発見~脂質異常症治療へ一歩前進~ |筑波大プレスリリースPDFスクリーンショット

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。

食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

筑波大学医学医療系の矢作直也准教授と武内謙憲助教らの研究グループによれば、肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組みを解明したそうです。

肥満モデルマウスによる実験によれば、肝臓で転写因子KLF15の発現を増強させたところ、血中の中性脂肪値が低下し、脂質異常症を改善したそうです。

肝臓における KLF15 の遺伝子発現を制御する仕組みがわかれば、肥満・脂質異常症の直接的な治療法の開発に役立つことが期待されるそうです。

→ 中性脂肪とは・数値(正常値)・高い原因・下げる(減らす) について詳しくはこちら




→ 中性脂肪の減らし方(食事・運動・サプリメント) について詳しくはこちら

→ 中性脂肪が高い原因 について詳しくはこちら




肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

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【目次】




■肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

testTubes

by University of Liverpool Faculty of Health & Life Science(画像:Creative Commons)

脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ

(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)

 研究グループは、PEMTを欠損したマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育。野生型マウスと比べてPEMT欠損したマウスは肥満が抑制されますが、早期から著しいNASHを発症し、多発性肝腫瘤が出現することを発見しました。患者においても、単純性脂肪肝よりもNASHの肝臓でPEMTの発現は低下しており、肥満のない痩せたNASHにおいてPEMT発現がより低下していることを見出しました。

岡山大の和田淳教授(糖尿病学)の研究チームが行なったマウスの実験によれば、肝臓のPEMT(ホスファチジルエタノラミン-N-メチルトランスフェラーゼ)と呼ばれる酵素が働かなくすると、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展することがわかったそうです。

■背景

NAFLDは、遺伝的素因やエピジェネティクス制御機構(遺伝子の塩基配列によらない遺伝子発現の制御)、遊離脂肪酸の脂肪毒性、さらには腸内細菌叢、自然免疫などが組み合わさって発症・進行すると言われています。しかし一方で、飢餓や脂肪酸代謝障害、消化管・胆膵外科手術後などの栄養不良の病態においてもNALDH/NASHは発症することにも注意する必要があります。

メタボリックシンドロームや糖尿病が増加し、これに伴う脂肪肝や脂肪肝炎が注目されていましたが、脂肪肝・脂肪肝炎の中には肥満や糖尿病がなくても起こるものがあったそうです。

脂肪肝発症、酵素も一因 岡山大、治療薬開発に道

(2016/5/8、日本経済新聞)

岡山大病院の消化器内科を受診した患者の肝臓組織を調べると、PEMTが少ない人に、脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったという。

PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったそうで、PEMTの働きの低下によって肝臓から中性脂肪が肝臓の外への放出が低下するためNASHになると考えられていましたが、そのメカニズムが解明されていませんでした。




■脂肪肝になるメカニズム

PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム
PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム

参考画像:脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)|スクリーンショット

脂肪肝になるメカニズムとしては、次のものをこのブログでは紹介してきました。

肥満から糖尿病や高血圧などの生活習慣病になる仕組み解明―阪大によれば、肥満になると、脂肪細胞が炎症の引き金となる特定のたんぱく質を出すことで、脂肪組織で炎症が起こり、この炎症が生活習慣病糖尿病高血圧動脈硬化など)につながるそうです。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になるによれば、ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や血糖値の異常が軽減されたことがわかりました。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積=肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

脂肪肝肝臓に脂肪が蓄積)

→脂質代謝異常(コレステロール値の異常)や耐糖能障害(血糖値の異常)

動脈硬化

糖尿病NASH(非アルコール性脂肪肝炎)

しかい、NASHの中には、肥満や糖尿病が原因ではなく、PEMTの働きが低下することによって、脂肪肝の発症、NASHへの進展をするメカニズムがあり、今回の研究でそのメカニズムが明らかになりました。

また、研究によりPEMTは、クラスリン重鎖(CHC)とp53という物質が複合体を形成することがわかりました。さらに、PEMTが欠損するとCHCとp53がアポトーシスに関連した遺伝子の転写を活発化させ、肝細胞アポトーシスが強まり、炎症が起こるというメカニズムを解明しました。またPEMT欠損によりFbxo31、HNF4αという遺伝子のDNAメチル化が亢進し、両遺伝子の発現が抑制されることによって、細胞増殖に関係するcyclinD1の発現が著しく増強することも新たに発見しました(図1)。

■まとめ

これまで取り上げてきた記事によれば、栄養の摂り過ぎや運動不足によって脂肪が蓄積し、何らかの原因によって脂肪細胞が炎症し、線維化を起こすことによって、脂肪肝になると考えられます。

脂肪肝は食べ過ぎや運動不足などが原因とされており、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は非アルコール性とあるように、アルコールなしで発症する肝炎で、肝硬変肝臓がんに進む恐れもあります。

しかし、肥満や糖尿病でなくても、脂肪肝やNASHになる人もいるため、それ以外にも原因があると考えられ、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったことから、PEMTの働きが脂肪肝の発症やNASHの進展に関係しているのではないかと考えられました。

そこで、今回の研究によって、PEMT発現量の低下によりNASHへ進展するメカニズムが解明されました。

脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 についてはこちら

脂肪肝の改善方法 についてはこちら

NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 についてはこちら







【関連記事】
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太っていくにつれて中性脂肪が高くなるメカニズムを解明|東北大

病気・症状 > 中性脂肪 > 太っていくにつれて中性脂肪が高くなるメカニズムを解明|東北大

【目次】




■太っていくにつれて中性脂肪が高くなるメカニズムを解明|東北大

Full-Figured Man

by Tony Alter(画像:Creative Commons)

肝臓のアミノ酸量増加で発せられる神経シグナルが肥満時の血中中性脂肪上昇に関与-東北大

(2015/8/19、QlifePro)

肝臓でのアミノ酸が増加したというシグナルが、自律神経を通じて脳に伝わり、脳から神経を通じて血中の中性脂肪の分解を抑える指令が発せられるというシステムを発見したという。

東北大、肥満による中性脂肪値上昇の仕組み解明-「栄養が多すぎる」情報が脳に伝達

(2015/8/19、日刊工業新聞)

研究チームは肥満状態で血中の中性脂肪が高くなるとともに、肝臓でのアミノ酸量が増えていることに着目した。

肥満ではないマウスに肝臓へのアミノ酸の流入量だけを増やすと、肥満時と同様に血中の中性脂肪が高値になった。

東北大学大学院医学系研究科の片桐秀樹教授や宇野健司助教らは、太っていくにつれて中性脂肪が高くなるメカニズムを解明したそうです。

2つの記事と東北大学プレスリリースよりそのメカニズムをまとめてみます。




■実験

脳を介した血中の中性脂肪の分解を抑えるシステム
肝臓から脳への信号(アミノ酸過多)→脳から脂肪組織への信号(LPL)の生産低下→血中の中性脂肪分解の抑制(血中の中性脂肪上昇)

参考画像:「太っていくにつれて中性脂肪が上がる」メカニズムを解明~肝臓からの神経シグナルでメタボリックシンドローム発症~(2015/8/17、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

●ポイントとなる前提

  • 肥満状態で血中の中性脂肪が高くなるとともに、肝臓でのアミノ酸量が増えている。
  • 血中の中性脂肪はリパーゼと呼ばれる酵素で分解されることが分かっている。

●疑問・仮説

肥満ではないマウスに肝臓へのアミノ酸の流入量だけを増やすとどうなるか?

●結果

肥満ではないマウスに肝臓へのアミノ酸の流入量だけを増やすと、肥満時と同様に血中の中性脂肪が高値になるという結果になった

●メカニズム

  1. 肝臓でアミノ酸量が増加する
  2. その情報が脳に伝えられる
  3. 脳が中性脂肪を分解する酵素リパーゼの産生を減らすように体に指令を出す
  4. 血中の中性脂肪が分解できなくなる
  5. 中性脂肪値が上昇する

■まとめ

今回の研究によって、体内の中性脂肪値を減らす治療法の開発につながることが期待されています。

→ 中性脂肪とは・数値(正常値)・高い原因・下げる(減らす) について詳しくはこちら




→ 中性脂肪の減らし方(食事・運動・サプリメント) について詳しくはこちら

→ 中性脂肪が高い人の食事の特徴 について詳しくはこちら




【関連記事】
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脂肪肝になると胆石が増えるメカニズム解明|肝臓の低酸素(酸素不足)が引き金になる|東北大

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■脂肪肝になると胆石が増えるメカニズム解明

脂肪肝に伴う胆石形成メカニズム
脂肪肝 血流減少→低酸素 HIF-1α活性化→アクアポリン8→肝細胞からの水排出→濃縮した脂質濃度の高い胆汁→胆石形成

参考画像:メタボで胆石が増えるメカニズムを解明‐脂肪肝で生じる肝臓内酸素不足の意外な影響‐ (2017/1/25、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

メタボで胆石が増えるメカニズムを解明‐脂肪肝で生じる肝臓内酸素不足の意外な影響‐

(2017/1/25、東北大学プレスリリース)

肝臓内脂肪蓄積により、肝細胞では、酸素不足が生じ低酸素誘導因子(HIF-1α)注1が誘導・活性化されることで、胆汁への水分を供給するタンパク質(アクアポリン 8)注2が減少し(図 1)、その結果、胆汁が濃縮されてコレステロールが析出し、胆石形成が促進される事が明らかとなりました(図 2)。さらに、メタボリックシンドロームに伴った脂肪肝を有する患者の肝臓生検サンプルを用いた検討でも、胆石を有する患者では、肝臓の HIF-1α が増加していることも発見しました。このことから、マウスの結果がヒトでも裏付けられ、ヒトの胆石の原因として、脂肪肝に伴う肝臓の酸素不足が重要であることが解りました(図 3)。

東北大学大学院医学系研究科の山田哲也准教授らの共同研究によれば、メタボリックシンドロームで、肝臓に脂肪が蓄積し、脂肪肝になると胆石が増えるメカニズムを解明したそうです。




■より詳しく!

肝臓に脂肪が蓄積する脂肪肝になると、肝臓内の血流が減少し、肝細胞では酸素不足が引き金となり低酸素誘導因子HIF-1α(Hypoxia-inducible factor 1α: 酸素不足に対して細胞が反応する際に中心となって働く分子)が誘導・活性化されることで、アポクリン8(肝細胞と胆管との間の細胞膜に存在し、胆汁中への水の排出量を規定している。)が減少し、胆汁中への水の排出が低下することが原因となって胆汁が濃縮されてコレステロールが析出(せきしゅつ:液状の物質から固体成分が分離して現れること)し、胆石が増えることがわかりました。

正常な肝細胞と脂肪の蓄積した肝細胞
正常な肝細胞と脂肪の蓄積した肝細胞

参考画像:メタボで胆石が増えるメカニズムを解明‐脂肪肝で生じる肝臓内酸素不足の意外な影響‐ (2017/1/25、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

ヒトの胆石の原因として、脂肪肝に伴う肝臓の酸素不足が重要であることがわかったことから、肝臓の低酸素に対処することによって、脂肪肝に伴う胆石の治療につながる可能性があるそうです。

→ 胆石の症状(痛み)・原因・チェック について詳しくはこちら

→ 脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 について詳しくはこちら

→ 脂肪肝の改善方法 についてはこちら







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玉造黒門越瓜(しろうり)にアルコール性肝臓疾患の予防効果(ALT値の減少・肝線維化の抑制)|大阪市立大の研究

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■玉造黒門越瓜(しろうり)にアルコール性肝臓疾患の予防効果(ALT値の減少・肝線維化の抑制)|大阪市立大の研究

玉造黒門越瓜(しろうり)にアルコール性肝臓疾患の予防効果(ALT値の減少・肝線維化の抑制)|大阪市立大の研究
玉造黒門越瓜(しろうり)にアルコール性肝臓疾患の予防効果(ALT値の減少・肝線維化の抑制)|大阪市立大の研究

参考画像:「なにわ伝統野菜」の生理作用について(大阪市立大学大学院)|スクリーンショット

なにわの伝統野菜がアルコール性疾患の予防効果 大阪市立大の研究

(2009/5/30、産経新聞)

なにわの伝統野菜の一つで玉造黒門越瓜(しろうり)にアルコール性肝臓疾患の予防に効果があることが、大阪市立大大学院生活科学研究科の小島明子准教授らの研究で分かった。

大阪市立大大学院生活科学研究科の小島明子准教授らの研究によれば、玉造黒門越瓜(しろうり)という伝統野菜にアルコール性肝臓疾患の予防効果があることが分かったそうです。

■玉造黒門越瓜(しろうり)とはどんな野菜?

シロウリというのはどういった野菜なのでしょうか。

玉造黒門越瓜は、江戸から明治期にかけて現在の大阪市東成区や中央区などで盛んに栽培された伝統野菜。

肉厚で大きく、粕漬けなどに加工して食べられていた。

江戸から明治期にかけて現在の大阪市東成区や中央区などで盛んに栽培された伝統野菜で、肝臓疾患などの生活習慣病の予防の研究を行なっている小島准教授は、東成区出身で、「なにわの伝統野菜」を疾病予防に活用したいと実験を試みたところ、今回の研究結果が出たそうです。

■玉造黒門越瓜はアルコール性肝疾患を改善する効果がある!?

「なにわ伝統野菜」の生理作用について(大阪市立大学大学院)

アルコールによって低下した細胞生存率を回復させた。
肝機能障害の指標となる血中ALT 活性の値を著しく減少させた。
肝線維化の発症を抑制した。

肝臓が肝線維化すると元には戻れないため、脂肪肝や肝炎の段階で改善することが肝疾患の予防につながるのですが、玉造黒門越瓜(しろうり)の抽出物を摂取することによって、ALTの値が下がったり、肝線維化の発症を抑制したという結果が出たことから、玉造黒門越瓜はアルコール性肝疾患を改善する効果があることが期待されるそうです。

玉造黒門越瓜(しろうり)の抽出物がALTを数値を下げ、肝線維化の発症を抑制したのが、どのようなメカニズムで行なわれているのか、肝臓の病気の予防のためにも、今後のさらなる研究に期待したいですね。







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