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アトピー性皮膚炎のかゆみを引き起こす物質「インターロイキン31(IL-31)」の産生に、「EPAS1」が重要な役割を果たしていることを発見|九大

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■アトピー性皮膚炎のかゆみを引き起こす物質「インターロイキン31(IL-31)」の産生に、「EPAS1」が重要な役割を果たしていることを発見|九大

IL-31の産生と痒み発症メカニズムの模式図
IL-31はアトピー性皮膚炎における痒み惹起物質であり、その受容体は感覚を司る脊髄後根神経節に発現している。アトピー性皮膚炎患者さんでは、皮膚に多くのヘルパーT細胞が浸潤しており、これらは刺激に応じて大量のIL-31(黄色丸)を産生する。このIL-31産生はEPAS1に依存しており、EPAS1はSP1という分子と協調して、IL-31の遺伝子発現を誘導する。EPAS1は細胞質から核に移行して機能するが、DOCK8はMST1という分子を介して、EPAS1の核への移行を抑制している。このため、DOCK8を欠損した細胞では、EPAS1の核移行が亢進し、IL-31の産生誘導が起こる。

参考画像:アトピー性皮膚炎発症に関わる痒み物質の産生に重要なタンパク質を発見―新しい痒み治療薬の開発に期待―(2017/1/9、国立大学法人九州大学・国立研究開発法人日本医療研究開発機構)|スクリーンショット

アトピー性皮膚炎発症に関わる痒み物質の産生に重要なタンパク質を発見―新しい痒み治療薬の開発に期待―

(2017/1/9、国立大学法人九州大学・国立研究開発法人日本医療研究開発機構)

IL-31は、アトピー性皮膚炎発症に重要な痒み物質で、主にヘルパーT細胞(※1)から産生されますが、その産生制御機構は不明でした。研究グループは、DOCK8という分子を欠損した患者さんが重篤なアトピー性皮膚炎を発症することに着目し、このタンパク質の機能を解析しました。その結果、DOCK8が発現できないように遺伝子操作したマウスでは、IL-31の産生が著しく亢進し、重篤な皮膚炎を自然発症することを見いだしました。さらにそのメカニズムを詳細に解析したところ、DOCK8の下流でEPAS1が作動し、IL-31産生を誘導していることを突き止めました。IL-31産生におけるEPAS1の重要性は、アトピー性皮膚炎患者さんにおいても確認できました。

九州大学生体防御医学研究所の福井宣規主幹教授らの研究グループは、アトピー性皮膚炎のかゆみを引き起こす物質である「インターロイキン31(IL-31)」の産生に、「EPAS1」というタンパク質が重要な役割を果たしていることを発見したそうです。

今後、アトピー性皮膚炎の根本的な治療のために、EPAS1—IL-31経路を断つ治療方法が期待されます。

→ アトピー性皮膚炎とは|アトピーの症状・原因・改善方法・予防 について詳しくはこちら

【追記(2021/4/20)】

アトピー性皮膚炎の発症に関わる痒み物質の産生を抑制する化合物を開発(2021/4/15、九州大学)

今回、EPAS1-IL-31経路を標的とした化合物スクリーニングを実施し、DOCK8欠損マウスのヘルパーT細胞におけるIL-31産生を選択的に抑制する化合物として、IPHBAを発見しました。IPHBAは低酸素応答や他のサイトカインの産生には影響を与えませんが、IPHBAをマウスに経口投与すると、IL-31を産生するヘルパーT細胞の移入による引っ掻き行動が抑制されました。同様のIL-31選択的な抑制効果は、アトピー性皮膚炎患者さん由来のヘルパーT細胞においても認められました。そこで、約200の類縁化合物を新たに合成し、構造活性相関を検討することで、IPHBAより薬効の強い化合物の開発に成功しました。

九州大学生体防御医学研究所の福井宣規 主幹教授、宇留野武人 准教授、國村和史 特任助教、同大学大学院医学系学府の上加世田泰久大学院生らの研究グループは、同大学大学院医学研究院の古江増隆 教授、東京大学大学院薬学系研究科の金井求 教授の研究グループとの共同研究により、アトピー性皮膚炎の主要な痒み惹起物質であるIL-31の産生を抑制する低分子化合物を開発しました。







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青魚の脂 EPA摂取で脂質改善 動脈硬化を防ぎ、血液サラサラ

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■青魚の脂 EPA摂取で脂質改善 動脈硬化を防ぎ、血液サラサラ

ヘルシーリポート:青魚の脂 EPA摂取で脂質改善 動脈硬化を防ぎ、血液サラサラ

(2009/4/29、毎日新聞)

日本人の食生活は戦後、大きく変わった。

最も大きな変化は動物性たんぱく質と脂肪の摂取量の増加だ。

食の欧米化に伴い、心筋梗塞(こうそく)や脳梗塞など動脈硬化性疾患が増えた。

どうすれば防げるのか。

イワシやサバなど魚をもっと食べ、脂肪の取り方を変えてみるのも方法のひとつだ。

今回のキーワードは「魚の脂」。

食生活が欧米化したことにより、魚から肉へと食べるものが変化しています。

そのことによって、動物性たんぱく質と脂肪の摂取量が増加しています。

記事によれば、

過去約40年間で、日本人の肉類や脂肪の消費量は約2~3倍も増えた。

そうです。

そして、動物性たんぱく質と脂肪の多い食事に変化したことによって、動脈硬化が増加しているといわれています。

健康に対する魚の良さを再認識する必要があるのかもしれません。

北極園に暮らす先住民のイヌイットは肉食の生活ながら心臓病での死亡率が極めて低いことが1960年代に分かり、注目された。

イヌイットは主にアザラシやクジラなどを食べ、野菜や果物をほとんど取らないのに、なぜなのか。

デンマークの研究者らが調べた結果、イヌイットの人たちの血中にはEPAという多価不飽和脂肪酸が多いことが分かった。

EPAはエイコサペンタエン酸の略で、イワシやサンマ、サバ、アジなど青魚に多く含まれる脂肪酸だ。

牛肉や豚肉、鶏肉の脂肪は温度が低いと固まりやすいのに対し、冷たい海に生息するアザラシやクジラ、魚の脂はEPAが多く、水温が低くても固まりにくい。

この固まりにくさが、いわゆる血液のサラサラ状態を保つ。

同じ肉食でも、牛肉や豚肉を食べるのと魚肉を食べるのとでは、血液の脂質や血栓のもとになる血小板への影響が異なるわけだ。

EPAは健康に欠かせないが、人間が体内で作り出せず食事で摂取しなければならない必須脂肪酸。

日本の食事は、動脈硬化を予防するEPA(青魚の脂に含まれる脂肪酸)を摂らない食事にわざわざ変化してきたことになります。

動脈硬化を予防するためにも、魚を積極的に食べるように変えていく必要があるようです。

記事によれば、EPAはメタボリックシンドローム改善にも役に立ちそうです。

肥満を特徴とするメタボリックシンドロームに含まれる高脂血症、高血糖、高血圧といった異常が多い人ほど、血液中に含まれるEPAの濃度が低いという研究も報告されている。

また、EPAは他の健康効果もあるそうです。

EPAは摂取し続けると体内の細胞に少しずつ取り込まれ、徐々に体質を変えてゆく。

マラソン選手での試験では、赤血球の膜に取り込まれると血球の変形能力が高くなり、酸素供給能力が高まるという結果が出ている。

また、糖尿病で皮膚に壊疽(えそ)ができた場合、EPAの摂取で症状が改善されたとの報告もある。

EPAを積極的にとって、健康になりましょう。

◆EPA

多価不飽和脂肪酸の一種で、元は海の藻類や一部の植物に含まれている。

イワシやサンマに多いのは藻類を食べるため。

血小板の凝固を抑えることから、血液の抗凝固(血栓防止)作用がある。

中性脂肪を低下させる特定保健用食品(トクホ)としても市販されている。

しその葉に似た植物のエゴマにも不飽和脂肪酸のα(アルファ)-リノレン酸が多く、人の体内でEPAやDHA(ドコサヘキサエン酸)に変わる。

EPAやDHAはアトピー性皮膚炎花粉症にも効果的という報告もある。

→ DHA・EPAの効果・効能・食品・摂取量 について詳しくはこちら







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【世界初】アトピーのかゆみを改善する「インターロイキン31」を標的とする新薬「ネモリズマブ」の効果確認|京大など

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■【世界初】アトピーのかゆみを改善する「インターロイキン31」を標的とする新薬「ネモリズマブ」の効果確認|京大など

【世界初】アトピーのかゆみを改善する「インターロイキン31」を標的とする新薬「ネモリズマブ」の効果確認|京大など
【世界初】アトピーのかゆみを改善する「インターロイキン31」を標的とする新薬「ネモリズマブ」の効果確認|京大など

ボラム・キム|unsplash

「世界初」アトピーのかゆみ改善する新薬、京大院教授ら研究チーム発表 31年めどに市販化へ

(2017/3/2、産経ニュース)

開発中の新薬「ネモリズマブ」は、アトピー性皮膚炎のかゆみと関係すると考えられているタンパク質の一種「インターロイキン31(IL(アイエル)-31)」を標的にした治療薬。皮下注射で月1回程度の投与を行う。

 チームは、軟膏(なんこう)などの外用剤で十分な治療効果を得られていない日米欧5カ国のアトピー患者計264人を対象に、臨床試験を実施。新薬の投与から12週間後、6~7割の患者でかゆみが50%以上軽減された。薬の副作用もなかった。

京都大大学院医学研究科の椛島健治教授らの国際研究チームは、アトピー性皮膚炎のかゆみを引き起こすと考えられている物質「インターロイキン31(IL(アイエル)-31)」をターゲットにした新治療薬「ネモリズマブ」をアトピー性皮膚炎患者を対象に治験を行なったところ、投与から12週間後、6~7割の患者でかゆみが50%以上軽減されるという結果が出たそうです。

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新薬投与の1週間後には、眠りにつくまでの時間が約15分早くなり、安眠している時間も約20分増加したといい、かゆみによる不眠の症状が改善されたという。

かゆみを抑えることにより、安眠している時間が増えることは生活の質(QOL)が向上することが期待されます。

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チームは、アトピーのかゆみを抑える世界初の新薬としており、開発元の製薬大手、中外製薬(東京都中央区)は平成31年をめどに実用化を目指す。

2019年をめどにアトピー性皮膚炎のかゆみを抑える世界初の新薬としての実用化を目指していくそうです。

【追記(2020/7/10)】

アトピー性皮膚炎を対象としたネモリズマブの国内第Ⅲ相臨床試験(比較試験)結果がThe New England Journal of Medicine に掲載(2020/7/9、マルホ)によれば、中等症~重症のそう痒を有する 13 歳以上のアトピー性皮膚炎の患者さん 215 名(ベースラインのそう痒 VAS 中央値は 75.4)を対象に、ネモリズマブ群とプラセボ群に分けて、16週間かゆみや症状の変化を調べたところ、そう痒 VAS(痒みの程度を判定する評価指標)-42.8%、EASI 変化率(アトピー性皮膚炎の皮膚所見の重症度と病変範囲から全身のアトピー性皮膚炎の重症度を数値化した評価指標)はネモリズマブ群 -45.9%と改善したことがわかり、その結果がThe New England Journal of Medicine に掲載されました。

→ アトピー性皮膚炎とは|アトピーの症状・原因・改善方法・予防 について詳しくはこちら







【参考リンク】
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#加藤綾子 さんは子どもの頃、アトピー性皮膚炎や食物アレルギー(米、小麦、肉)に悩まされていた!どんなやり方で改善したの?

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【目次】

■加藤綾子さんは子どもの頃、アトピー性皮膚炎や食物アレルギー(米、小麦、肉)に悩まされていた

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by Holly Lay(画像:Creative Commons)

加藤綾子アナが語った「幼少期の苦悩」と「支えてくれた母」

(2016/11/16、NEWSポストセブン)

「私、小さい頃からアトピー性皮膚炎だったんです。ひどい症状に長い間悩まされてきました。お米、小麦、お肉のアレルギーで、それらを少しでも口にすると眠れなくなるほど悪化することも。子供が大好きなハンバーグやケーキなども、一切食べることができず、満たされない気持ちを常に抱えていたんです。

カトパンという愛称で親しまれている加藤綾子さんはこどものころからアトピー性皮膚炎の症状に悩まされ、ひどいかゆみのために夜に体を思いきり掻きむしり、泣き叫び続けたこともあったそうです。

また、お米、小麦、お肉のアレルギーでもあったそうです。

アトピーを告白した女性の芸能人・有名人の方には、加藤綾子さんの他にも、木村文乃さんがいらっしゃいます。

→ #木村文乃 さんが #インスタグラム に #アトピー であることを投稿し、反響を呼んでいる について詳しくはこちら

アトピー性皮膚炎は、保湿剤で乳児の発症率3割減少するによれば、アトピー性皮膚炎のある乳児は、食物アレルギーを持っていることが多く、また、国内では未就学児の10~30%がアトピー性皮膚炎を患っているそうです。

皮膚のバリアーを高めてアトピー予防|アレルギーマーチを防ぐには?によれば、子どもの場合、成長とともに、アトピー性皮膚炎や食物アレルギー、ぜんそく、鼻炎と進む傾向があるため、「アレルギーマーチ」と呼ばれているそうです。

国立成育医療研究センターの松本健治・免疫アレルギー研究部長は「乳児期に湿疹があると、さまざまな抗原が入りやすくなって、アレルギーマーチを引き起こすと考えている。湿疹を放置せずに早く治療することが食物アレルギーやぜんそく、花粉症などの発症予防につながる可能性がある」と推測しています。

子供(乳児)の時に湿疹があるとアレルギーマーチを引き起こす恐れがあるので、子供の時にしっかりと治療することがアトピー性皮膚炎や食物アレルギー、ぜんそく、鼻炎の発症を抑えることにつながりそうです。




■加藤綾子さんのアトピーをお母さんが献身的に支えてくれた

そんな加藤アナを献身で支えたのは母だった。徹底した食事療法や合う病院探しなど細やかなケアを続け、支えてきたという。

加藤綾子さんの場合は、中学2年生の夏に、食事療法やいい医師との出会いもあって、症状は改善していったそうですが、それも献身的に支えてくれたお母さんのおかげともいえそうです。

アトピー性皮膚炎「脱出」には心のケアも大切|かゆくなくても無意識にかいてしまう動作(嗜癖的掻破)がある人が多い!で紹介した東京慈恵会医科大付属第三病院皮膚科診療部長の上出良一教授によれば、「患者の中には、かゆくなくても無意識にかいてしまう動作(嗜癖的掻破(しへきてきそうは))がある人が多い。不安だったり、逆にほっとしたりしたときです。かくという行為が、安心、ストレス解消につながってしまう」そうです。

 幼稚園の頃、白いご飯とは違う、茶色い雑穀米のお弁当に驚いた男の子に『虫を食べてる!』とからかわれて傷ついたことや、ひどいかゆみで夜中体を思い切り掻きむしり、泣き叫び続けたこともありました」

いちばん悪化して肌がボロボロになってしまった中学生のとき、友達に“気持ち悪い”と思われているのではないかと学校に行けなくなってしまったことがありました。

もしかすると、加藤綾子さんの子供の頃もからかわれて傷ついたときや肌が一番悪化した中学生のころには、ストレスを解消するためにのために嗜癖的掻破をしたことでアトピーを悪化させ治りにくくしていたようなことがあったのかもしれません。

アトピー性皮膚炎「脱出」には心のケアも大切|かゆくなくても無意識にかいてしまう動作(嗜癖的掻破)がある人が多い!で紹介した上出教授によれば、「一番つらいと感じている話題に触れると、無意識にかこうとするしぐさが出る。ストレスをなくすのは無理でも、それに気づくだけで嗜癖的掻破を減らすことができる。」そうです。

アトピーの改善には食事療法や医師による治療などが重要だと思いますが、もう一つ大事なことは不安やストレスを解消して、いかに無意識にかきむしる行為から抜け出していくか、なのではないでしょうか。

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大気汚染物質がアトピー性皮膚炎のかゆみの症状を引き起こすメカニズムを解明|東北大

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■大気汚染物質がアトピー性皮膚炎のかゆみの症状を引き起こすメカニズムを解明|東北大

AhR活性化によるアトピー性皮膚炎発症・増悪メカニズム
AhR活性化によるアトピー性皮膚炎発症・増悪メカニズム

参考画像:大気汚染物質がアトピー性皮膚炎の症状を引き起こすメカニズムを解明‐痒みの制御をターゲットとした新規治療法開発の可能性‐(2016/11/15、東北大学プレスリリース)|スクリーンショット

大気汚染物質がアトピー性皮膚炎の症状を引き起こすメカニズムを解明‐痒みの制御をターゲットとした新規治療法開発の可能性‐

(2016/11/15、東北大学プレスリリース)

今回の成果により、大気汚染物質が転写因子AhRを活性化させることで神経栄養因子arteminを発現させ、皮膚表面の表皮内へ神経が伸長し、過剰に痒みを感じやすい状態を作り出すことがわかりました。過剰な痒みにより皮膚を掻いてしまうことで皮膚バリアが破壊され、皮膚から多くの抗原が侵入してアレルギー性皮膚炎を引き起こすと考えられます。本研究の結果は、これまでアトピー性皮膚炎の治療に対症療法的に使われてきたステロイド剤などに加えて、AhRの活性を抑える化合物や、arteminの働きを抑える物質をアトピー性皮膚炎の治療薬として利用できる可能性を示しています。

東北大学大学院医学系研究科の日高高徳医員、小林枝里助教、山本雅之教授らは、大気汚染物質が転写因子(DNAに結合して遺伝子の発現を制御するタンパク質のこと)AhRを活性化させることによって、神経栄養因子(神経の生存や成長、分化を促すタンパク質のこと)artemin(アルテミン)を発現させ、皮膚表面の表皮内へ神経が伸長し、過剰にかゆみを感じやすい状態を作り出すというアトピー性皮膚炎の諸症状を引き起こすメカニズムの一部を解明したそうです。

今後は、AhRの活性やarteminの働きを抑える物質を見つけることによって、アトピー性皮膚炎の痒みをターゲットとした新しい治療薬の開発が期待されます。

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【アトピー関連記事】
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