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酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズム解明|東北大・筑波大

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■酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズム解明|東北大・筑波大

脳の視床下部領域の酸化ストレスによる肥満・糖尿病発症のメカニズムと視床下部領域のNrf2を標的とした肥満・糖尿病の発症予防および改善作用
脳の視床下部領域の酸化ストレスによる肥満・糖尿病発症のメカニズムと視床下部領域のNrf2を標的とした肥満・糖尿病の発症予防および改善作用

参考画像:酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明‐酸化ストレス防御機構による肥満および糖尿病の改善作用‐(2017/2/20、東北大学)|スクリーンショット

酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明‐酸化ストレス防御機構による肥満および糖尿病の改善作用‐

(2017/2/20、東北大学)

今回の研究成果により、脳に酸化ストレスが蓄積すると、特に、全身の代謝調節に重要な視床下部領域の神経細胞数を減少させ、血糖降下ホルモンであるインスリンや肥満抑制ホルモンであるレプチンの作用を減弱させること、それらを通して全身に肥満や糖尿病を引き起こすことがわかりました。

さらに、脳の酸化ストレスを抑制することで、肥満や糖尿病を防ぐことが可能であることを明らかにしました(図 1)。

東北大学の研究チームは、筑波大学と協力して、脳の酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明しました。

肉を多く食べる男性は糖尿病を発症する危険性が約4割高い|国立がん研究センターによれば、肉に多く含まれる鉄分(ヘム鉄)は、動物実験において、酸化ストレスや炎症を引き起こし、インスリン感受性を低下させるという結果が出ており、人においてもそれが当てはまると考えれば、肉類、特に赤肉の摂取による糖尿病のリスクが高くなることが考えられます。




■研究の内容

●特殊な手法により、視床下部領域で酸化ストレスを増加させたマウスのホルモンを解析すると、インスリン抵抗性と肥満抑制ホルモンであるレプチンへの抵抗性が生じていた。

●脳の視床下部領域において酸化ストレスが増加すると、神経細胞の細胞死が増加し、代謝調節(肥満抑制ホルモンであるレプチンの作用に重要な役割を果たす)に重要な役割を持つプロオピオメラノコルチン(POMC)陽性神経が減少して、肥満や糖尿病を引き起こす。

●酸化ストレスにさらされたマウスの視床下部領域でDNAに結合して遺伝子の発現を制御するタンパク質である転写因子Nrf2を活性化したところ、酸化ストレスは低下し、肥満や糖尿病の発症を予防することができた。

■まとめ

酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムがわかり、また、転写因子Nrf2を活性化することによって、視床下部領域の酸化ストレスを抑制し、肥満や糖尿病の発症が予防できたことから、酸化ストレス抑制による新しい糖尿病の治療法が開発されることが期待されます。

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アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説」の実証|「メマンチン」が脳インスリンシグナルを改善|東北大

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■アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説」の実証|「メマンチン」が脳インスリンシグナルを改善

アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説」の実証|「メマンチン」が脳インスリンシグナルを改善
アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説」の実証|「メマンチン」が脳インスリンシグナルを改善

参考画像:メマンチンは脳インスリンシグナルを改善する-アルツハイマー病の糖尿病仮説の実証-(2016/11/4、東北大学)|スクリーンショット

<東北大>アルツハイマー 脳の糖尿病説実証

(2016/11/22、河北新報)

研究グループは、マウスの脳に電気刺激を与える実験で、細胞からカリウムの排出を抑制する働きがメマンチンにあることを突き止めた。

 脳神経細胞でカリウムの排出が滞ると、その作用で細胞がカルシウムを取り入れ始める。流入したカルシウムが細胞内の記憶分子を活性化させ、記憶を改善させるという。

<中略>

また、糖尿病のマウスにメマンチンを投与した結果、高血糖状態が改善した。膵臓(すいぞう)の細胞でもカリウムの排出を抑制、カルシウムが流入してインスリンの分泌が活性化したとみられる。

メマンチンは脳インスリンシグナルを改善する-アルツハイマー病の糖尿病仮説の実証-

(2016/11/4、東北大学)

私達はメマンチンが脳内インスリンシグナルに関わる ATP 感受性カリウムチャネル(Kir6.1/Kir6.2 チャネル)を阻害することを発見しました。ATP 感受性カリウムチャネルは糖尿病治療薬であるスルホニル尿素系薬剤(グリベンクラミドなど)が作用するカリウムチャネルです。本研究では、アルツハイマー病治療薬メマンチンが脳のインスリンシグナルを改善することを示しています。本研究成果はアルツハイマー病の「脳糖尿病仮説」を実証した初めての成果であり、脳の Kir6.2 チャネルが新しいアルツハイマー病治療薬の創薬ターゲットであることを示しました。

東北大学大学院薬学研究科の森口茂樹講師、福永浩司教授らの研究グループはアルツハイマー病治療薬である「メマンチン」が脳インスリンシグナルを改善することを発見しました。

今回の研究は、アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説(アルツハイマー病は脳で起こる糖尿病なのではないか)」とする仮説を実証した初めての成果であるというのがポイントです。




■糖尿病とアルツハイマーとの関係

糖尿病とアルツハイマーとの関係については様々な研究が行われています。

アルツハイマー患者の脳内、糖尿病と同じ状態に 九大の解剖で判明

(2013/5/7、日本経済新聞)

九州大の生体防御医学研究所によれば、アルツハイマー病患者は、脳内の遺伝子が糖尿病と同じ状態に変化することがわかったそうです。

【参考リンク】

糖尿病患者の半数でアルツハイマーの初期症状を確認で紹介した加古川市内の病院に勤務する医師らの臨床研究によれば、糖尿病の通院患者の半数以上に、「海馬傍回(かいばぼうかい)」と呼ばれる脳の部位が萎縮(いしゅく)するアルツハイマー病の初期症状がみられることがわかったそうです。

インスリンには記憶、学習機能を高める作用もあり、糖尿病でインスリン反応性が低下することが、アルツハイマー病発症につながっている可能性があるようです。

インスリン抵抗性を伴った2 型糖尿病にアルツハイマーのリスク|九大研究によれば、インスリン抵抗性を伴った2型糖尿病の場合、アルツハイマーの発症に関係があるとされるプラークが形成されるリスクが高くなるという研究結果が発表されたそうです。

九州大学の研究によれば、血糖値の異常が認められた患者にはプラークが形成されるリスクが高いという結果がでたそうです。

九州大学(Kyushu University)の研究チームは福岡県久山(Hisayama)町の135人(平均年齢67歳)を対象に研究を行った。

対象者に血糖値の検査を行い、その後10~15年間にわたってアルツハイマーの兆候がないか観察した。

研究期間中に対象者の約16%がアルツハイマーを発症した。

対象者の死後に研究チームが脳を調べたところ、65%にプラークが見られたという。

研究チームは、血糖値の異常が認められた患者には、プラークが形成されるリスクが高いとの結果をまとめた。

論文を執筆した九州大学の佐々木健介さんによれば、インスリン抵抗性がプラーク形成の原因と結論するにはさらに研究を進める必要があるものの、糖尿病をコントロールすることによってアルツハイマーを予防できる可能性があるとしています。

糖尿病になると、認知症の発症リスクが2倍高くなる!?で紹介した東京大の植木浩二郎特任教授によれば、糖尿病になると認知症の発症リスクが2倍高くなるそうです。

駆け込みドクター 5月17日|認知症|認知症チェック・認知症予防にアマニ油・デジタル認知症によれば、糖尿病・高血圧・脂質異常症などの生活習慣病のリスクの高さと認知症(アルツハイマー病)には関係があり、アルツハイマー病の発症リスクは、糖尿病だと2倍、高血圧だと2倍、脂質異常症だと3倍になると紹介していました。

糖尿病がアルツハイマーのリスク高める?

(2015/5/26、WSJ)

ワシントン大学の研究者らは、マウスの実験で血糖値を異常に高い値に引き上げたところ、脳内のアミロイドベータの生産も増加し、双方に何らかの相関性があることを突き止めた。

ピッツバーグ大学で実施された約180人の中年の成人を対象とした試験では インスリン依存型(1型)糖尿病の患者は、この疾患を持たない被験者と比べ、はるかに多くの脳内病変が認められ、認知機能は低下していた。

血糖値の高さが脳に影響を及ぼす可能性があることが、2つの研究で示されています。

なぜ血糖値が高いとアミロイドβが生産されアルツハイマーのリスクが高まるのでしょうか。

インスリンはアミロイドから脳を守り、ニューロン(神経単位)と記憶の形成のつながりを改善するとされる。

<中略>

セントルイスのワシントン大学のマウスの実験で医師のデビッド・ホルツマン氏は、糖が脳内のニューロンに刺激を与え、さらにアミロイドが作られると示唆している。

インスリンには血液中のブドウ糖(血糖)の濃度を調節する働きがありますが、今回の記事によれば、インスリンはアミロイドから脳を守る働きもあるそうです。

アルツハイマー病は、アミロイドβタンパクが脳にたまることで、神経細胞が死滅し、萎縮し、認知機能が低下することから起きると考えられています。

つまり、インスリンの分泌が低下したり、生成されなくなるということは、アミロイドから脳を守ることができなくなり、認知機能が低下してしまうと考えられます。

■まとめ

アルツハイマー病の「脳糖尿病仮説(アルツハイマー病は脳で起こる糖尿病なのではないか)」が実証されたことで新しい治療薬が出てくることが期待されます。

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【主治医が見つかる診療所】フコイダンにはコレステロールを排除し血糖値の上昇を抑える効果

健康・美容チェック > 糖尿病 > 血糖値 > フコイダンにはコレステロールを排除し血糖値の上昇を抑える効果|主治医が見つかる診療所

2015年3月30日放送の主治医が見つかる診療所のテーマは、『再発見!健康寿命をのばす日本古来の食材SP』です。




わかめ

by Fukuda Yasuo(画像:Creative Commons)

今回気になったのは、「フコイダン」。

ネバネバ成分のフコイダンには、コレステロールを排除し、血糖値の上昇を抑える効果があるそうです。

また、佐賀関病院の研究によれば、ネバネバ成分フコイダンを含む海藻のクロメを含む食事をすると、血糖値が下がったそうです。

それは、フコイダンには、糖の吸収をゆっくりにして、血糖値の上昇を抑えて、インスリンを抑える働きがあるからなのだそうです。

糖尿病の予防にもフコイダンが活用されているそうです。

また、免疫力の向上も期待できるそうです。

【関連記事】

ネバネバヌルヌル食材の健康効果|世界一受けたい授業 5月1日

もずくのぬめり成分フコイダンが今注目されているそうです。

フコイダンを継続的に摂取した際、中性脂肪値が減少したそうです。

つまり、ダイエット効果があるということですね。

また、この研究では、悪玉コレステロール値は下がり、善玉コレステロールは高くなるという結果も出たそうです。

その他にも、フコイダンには、がん細胞の増殖を抑える効果もあるという研究結果が出ているそうです。







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肥満ではない人でも、高血糖、脂質異常症、高血圧の一つでも異常があると、筋肉(骨格筋)への糖の取り込みが低い|順天堂大学




【目次】

■肥満ではない人でも、高血糖、脂質異常症、高血圧の一つでも異常があると、筋肉(骨格筋)への糖の取り込みが低い

Untitled

by Romain Toornier(画像:Creative Commons)

太っていなくても生活習慣病…「やせメタボ」の人、筋肉に特徴

(2016/8/3、読売新聞)

正常な人と比べて、肝臓では差がなかったが、肥満でメタボリックシンドローム(内臓脂肪症候群)の人は筋肉での糖の取り込みが低く、肥満ではない人(体格指数BMIが23以上25未満)でも、血圧、血糖、脂質に一つでも異常があると、筋肉への糖の取り込みが低いことが分かった。筋肉への糖の取り込みが低かった人では、正常な人に比べて、内臓脂肪が2割多く、体力は2割低下していた。

順天堂大学の田村好史准教授(代謝内分泌内科学)らの研究によれば、体の糖分の貯蔵庫である筋肉(骨格筋)と肝臓で、どれくらいインスリンが働いて糖を細胞に取り込むかなどを調べたところ、太っていなくても生活習慣病になりやすい「やせメタボ」の人は、筋肉でインスリンがうまく作用せず、糖を取り込みにくい体質であることがわかったそうです。

  • 正常な人と比べて、肝臓では差がなかった
  • 肥満メタボリックシンドロームの人は筋肉での糖の取り込みが低い
  • 肥満ではない人(体格指数BMIが23以上25未満)でも、心血管代謝リスク因子(高血糖脂質異常症高血圧のいずれか)に一つでも異常があると、筋肉への糖の取り込みが低い
  • 筋肉への糖の取り込みが低かった人では、正常な人に比べて、内臓脂肪が2割多く、体力が2割低下

今回の記事と順天堂大学のニュースリリースから、さらに深堀りをしていきます。




■アジアでは肥満でなくても糖尿病・脂肪肝などの生活習慣病が多い

田村准教授らは肥満でなくても糖尿病といった生活習慣病がアジアで多いことに着目。

「やせ形で糖尿病」リスク遺伝子発見|東大によれば、遺伝子変異により、KCNJ15と呼ばれる遺伝子の働きが過剰に高まり、インスリンの分泌が不足するため、痩せ型でも糖尿病を発症する危険性が高まるのだそうです。

欧州の糖尿病患者には肥満が多いのに対して、日本を含むアジア各国では、肥満でない人の発症が多いそうです。

【関連記事】

太っていなくても生活習慣病になりやすい人の特徴が明らかに ~筋肉の質の低下が原因である可能性~

(2016/8/1、順天堂大学プレスリリースPDF)

近年、非肥満者でも肝臓や骨格筋といったインスリンが作用する臓器に脂肪が蓄積すると(異所性脂肪:脂肪肝、脂肪筋)、インスリン抵抗性が生じることや、アジア人では痩せていても脂肪肝になりやすいことなどがわかってきましたが、日本人におけるその詳細は不明でした。

<中略>

異所性脂肪(脂肪肝・脂肪筋)

脂肪の多くは皮下脂肪や内臓脂肪といった脂肪組織に蓄えられますが、それ以外の別の場所(異所)にも蓄積されます。そのような脂肪を異所性脂肪と呼びます。インスリンは肝臓や骨格筋に作用して血糖値を低下させる作用を発揮しますが、それらの臓器に異所性脂肪が蓄積すると(脂肪肝、脂肪筋)、溜まった脂肪が毒性を発揮して、インスリン抵抗性が生じると考えられています。

肥満でなくても、インスリンが作用する臓器に異所性脂肪が蓄積すると(脂肪肝・脂肪筋)、毒性を発揮して、インスリン抵抗性が生じていることとがわかってきています。

異所性脂肪というのは、臓器の中に蓄積しているので、本来の脂肪の毒性が直接伝わってしまう非常に恐ろしい脂肪。

異所性脂肪は、恐ろしい毒性を持ち、心臓など脳以外の全身の臓器や筋肉に蓄積し、動脈硬化脂肪肝糖尿病高血圧高脂血症心筋梗塞などの生活習慣病を引き起こすことが分かったそうで、また、やせていても貯まることがあるそうです。

肝臓に異所性脂肪が貯まってしまった場合、ひどくなると脂肪肝になって、さらにはNASH になるおそれもあります。

これがそのまま悪化すると、組織の中に線維ができて、肝硬変肝臓がんのような取り返しのつかない病気になってしまうことが考えられます。

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■骨格筋のインスリン抵抗性と関連している因子

太っていなくても生活習慣病になりやすい人の特徴が明らかに ~筋肉の質の低下が原因である可能性~

(2016/8/1、順天堂大学プレスリリースPDF)

どのような因子が骨格筋のインスリン抵抗性と関連しているかを調査したところ、従来肥満者で指摘されてきたような内臓脂肪が多いことや、血中アディポネクチン濃度が低いことに加えて、体力が低い、生活活動量が低い、脂肪摂取量が多いなどの生活習慣に関連した因子も挙げられました。さらに興味深いことに、脂肪肝と判定されないような肝脂肪の軽度蓄積や正常範囲内での肝機能検査の軽度上昇であっても、骨格筋インスリン抵抗性と有意に関連する因子であることが明らかとなりました。

【骨格筋のインスリン抵抗性と関連している因子】

  • 内臓脂肪が多い
  • 血中アディポネクチン濃度が低い
  • 体力が低い
  • 生活活動量が低い
  • 脂肪摂取量が多い
  • 脂肪肝と判定されないような肝脂肪の軽度蓄積
  • 正常範囲内での肝機能検査の軽度上昇

■異所性脂肪を減らす方法

異所性脂肪(第三の脂肪)|みんなの家庭の医学

●食事

脂物を控える(肉を赤身肉・魚に変えるなど)

●運動

一日一万歩(徒歩・階段を使うなど)

こうした方法を3日やるだけで異所性脂肪は減るのだそうです。

異所性脂肪の特徴としては、簡単にたまりやすいけれども、簡単に減らせるという特徴があるそうです。

異所性脂肪はごく短期間の運動をするだけで、量が劇的に減ることが分かっています。

メッツ(METs metabolic equivalents)

厚生労働省が定めた体内の脂肪を減らす運動量を示した数値)

異所性脂肪を取り除くには、1週間に23メッツ・hが必要。

※身体活動の強度×身体活動実施時間(h)=身体活動の量(メッツ・h)

一時間行ったときのメッツの量

  • ボウリング 3メッツ・h
    洗車 4.5メッツ・h
    山登り 7.5メッツ・h
    自転車 8メッツ・h
    平泳ぎ 10メッツ・h
    掃除2時間 8メッツ・h
    筋トレ2時間 8メッツ・h(筋トレは激しく体が動くのはごく一瞬なので)
    散歩 3.5メッツ・h
    ギター演奏 2メッツ・h
    釣り 2.5メッツ・h
    ヨガ 2.5メッツ・h
    荷物の積み込み 3メッツ・h
    階段の昇り降り 3.5メッツ・h
    卓球 4メッツ・h
    バドミントン 4.5メッツ・h
    草むしり 4.5メッツ・h
    バレエ 4.8メッツ・h
    ドッジボール 5メッツ・h
    エアロビクス 6.5メッツ・h
    テニス 7メッツ・h
    サッカー 7メッツ・h
    ラグビー 10メッツ・h

ゆっくり自転車をこぐというような有酸素運動をするほうが効率よくメッツを獲得できることが分かっています。

週250分の運動で脂肪肝改善 「やせなくても効果あり」―筑波大研究グループによれば、肥満の人は、週250分以上早歩きなどのやや強めの運動をすると、体重が減らなくても、肝臓に蓄積した脂肪が減少したり、善玉コレステロールや肝臓の炎症を防ぐ物質が増えていることがわかったそうです。

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■まとめ

太っていなくても生活習慣病になりやすい人の特徴が明らかに ~筋肉の質の低下が原因である可能性~

(2016/8/1、順天堂大学)

太っていなくても代謝異常を生じている人は、筋肉の質が低下していることが明らかに

筋肉の質の低下は、低体力、低活動量、内臓脂肪蓄積、高脂肪食などと関連

軽度の肝機能異常や肝脂肪の蓄積は筋肉のインスリン抵抗性のマーカーに

まとめます。

肥満ではない人でも、心血管代謝リスク因子(高血糖、脂質異常症、高血圧のいずれか)に一つでも異常があると、筋肉への糖の取り込みが低い。

筋肉の質の低下(筋肉への糖の取り込みが低い)は、内臓脂肪の蓄積、血中アディポネクチン濃度が低い、体力が低い、活動量が低い、高脂肪食と関連している。

脂肪肝と判定されないような肝脂肪の蓄積や正常範囲内での軽度の肝機能以上が、骨格筋のインスリン抵抗性を知るマーカーとなると考えられ、今後健康診断をはじめとする予防医学での活用が期待される。







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飲むだけでインスリンがとれるカプセル「S.O.M.A」を開発|糖尿病患者の注射に取って代わる可能性|MIT【動画・論文】

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■飲むだけでインスリンがとれるカプセル「S.O.M.A」を開発|MIT【動画・論文】

A self-orienting millimeter-scale applicator (SOMA) for oral delivery of insulin and other biologics
A self-orienting millimeter-scale applicator (SOMA) for oral delivery of insulin and other biologics

New pill can deliver insulin Capsule that releases insulin in the stomach could replace injections for patients with type 1 diabetes.

(2019/2/7、MIT News)

MITの研究者らのチームは、注射器でインスリンを投与することなく、飲むだけでインスリンをとることができる薬剤カプセルを開発しました。

A self-orienting millimeter-scale applicator (SOMA) for oral delivery of insulin and other biologics

ブルーベリーサイズほどのカプセルの中には圧縮されたインスリンでできた小さな針が入っており、そのカプセルが胃に到達すると注射するそうです。

以前に胃や小腸で薬を注入することができる小さな針でコーティングされたピルを開発しており、今回の新しいカプセルでは一本の針だけにするようにデザインを変更しています。

New drug-delivery capsule may replace injections

今回のポイントはカプセルのデザインにあります。

「Self-Orienting Millimeter-scale Applicator (S.O.M.A)」はヒョウモンガメの形状にインスピレーションを受けて作られたものだそうです。

ヒョウモンガメは上部がとがっていて、下部が平らな形状になっており、その形状を活かすことで、転がっても重力がかかることで、必ず上下の位置が正しい向きになり、注射を注入することができるそうです。

【参考リンク】

■まとめ

今回紹介したアプローチは患者にできるだけ負担のない形で治療をしてもらうためのアイデアですね。

近年は、疾患部位にピンポイントで治療薬を届ける「ドラッグ・デリバリー・システム(DDS)」というアイデアが注目されており、例えば、がん治療の場合、従来の抗がん剤だと正常な臓器・細胞も傷つけてしまいますが、がん細胞だけに薬を届けることができれば、治療効果が高く、副作用の少ない「患者に優しい治療」となることが期待できます。

DDSのような考え方が広まることによって、「患者にとっての優しい治療」そして、「患者にとって負担のない治療」が実現していくといいですね。







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