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酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズム解明|東北大・筑波大

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【目次】

■酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズム解明|東北大・筑波大

脳の視床下部領域の酸化ストレスによる肥満・糖尿病発症のメカニズムと視床下部領域のNrf2を標的とした肥満・糖尿病の発症予防および改善作用
脳の視床下部領域の酸化ストレスによる肥満・糖尿病発症のメカニズムと視床下部領域のNrf2を標的とした肥満・糖尿病の発症予防および改善作用

参考画像:酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明‐酸化ストレス防御機構による肥満および糖尿病の改善作用‐(2017/2/20、東北大学)|スクリーンショット

酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明‐酸化ストレス防御機構による肥満および糖尿病の改善作用‐

(2017/2/20、東北大学)

今回の研究成果により、脳に酸化ストレスが蓄積すると、特に、全身の代謝調節に重要な視床下部領域の神経細胞数を減少させ、血糖降下ホルモンであるインスリンや肥満抑制ホルモンであるレプチンの作用を減弱させること、それらを通して全身に肥満や糖尿病を引き起こすことがわかりました。

さらに、脳の酸化ストレスを抑制することで、肥満や糖尿病を防ぐことが可能であることを明らかにしました(図 1)。

東北大学の研究チームは、筑波大学と協力して、脳の酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明しました。

肉を多く食べる男性は糖尿病を発症する危険性が約4割高い|国立がん研究センターによれば、肉に多く含まれる鉄分(ヘム鉄)は、動物実験において、酸化ストレスや炎症を引き起こし、インスリン感受性を低下させるという結果が出ており、人においてもそれが当てはまると考えれば、肉類、特に赤肉の摂取による糖尿病のリスクが高くなることが考えられます。




■研究の内容

●特殊な手法により、視床下部領域で酸化ストレスを増加させたマウスのホルモンを解析すると、インスリン抵抗性と肥満抑制ホルモンであるレプチンへの抵抗性が生じていた。

●脳の視床下部領域において酸化ストレスが増加すると、神経細胞の細胞死が増加し、代謝調節(肥満抑制ホルモンであるレプチンの作用に重要な役割を果たす)に重要な役割を持つプロオピオメラノコルチン(POMC)陽性神経が減少して、肥満や糖尿病を引き起こす。

●酸化ストレスにさらされたマウスの視床下部領域でDNAに結合して遺伝子の発現を制御するタンパク質である転写因子Nrf2を活性化したところ、酸化ストレスは低下し、肥満や糖尿病の発症を予防することができた。

■まとめ

酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムがわかり、また、転写因子Nrf2を活性化することによって、視床下部領域の酸化ストレスを抑制し、肥満や糖尿病の発症が予防できたことから、酸化ストレス抑制による新しい糖尿病の治療法が開発されることが期待されます。

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肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組み解明 脂質異常症の治療法の開発につながる|#筑波大

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Medical tubes

by reynermedia(画像:Creative Commons)

食事状況に応じた脂肪合成のON・OFF機構の発見 ~脂質異常症治療へ一歩前進~

(2016/8/19、筑波大学)

筑波大学医学医療系 矢作直也准教授、武内謙憲助教らの研究グループは、食事状況に応じて肝臓における中性脂肪合成がON・OFFされる仕組みを初めて解明しました。

その仕組みとは、絶食時には、肝臓の核内でSREBP-1遺伝子プロモーター上に転写複合体(KLF15/LXR/RIP140)が形成され、その働きによって中性脂肪合成が抑制される、摂食後には逆に、その転写複合体がLXR/SRC1複合体に変化することにより、中性脂肪合成が促進される、というものです。

また、肥満モデルマウスにおいて、KLF15の発現増強は血中の中性脂肪値を低下させ、脂質異常症を改善させることを確認しました。




■より詳しく!

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。
空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

参考画像:食事状況に応じた脂肪合成の ON・OFF 機構の発見~脂質異常症治療へ一歩前進~ |筑波大プレスリリースPDFスクリーンショット

空腹時:肝臓でKLF15の発現が誘導される。KLF15はSREBP-1遺伝子プロモーター上でLXRと結合する。するとそこへさらに転写抑制因子RIP140が結合し、LXRの転写活性が抑制され、SREBP-1の発現がOFFになる。

食後:KLF15の発現が低下し、RIP140がLXRから離れ、転写促進因子SRC1と置き換わることにより、SREBP-1の発現がONになる。SREBP-1はFAS(脂肪酸合成酵素)などの転写を行い、脂肪合成が開始される。

筑波大学医学医療系の矢作直也准教授と武内謙憲助教らの研究グループによれば、肝臓における中性脂肪の合成を空腹時に抑制し、食後に促進される仕組みを解明したそうです。

肥満モデルマウスによる実験によれば、肝臓で転写因子KLF15の発現を増強させたところ、血中の中性脂肪値が低下し、脂質異常症を改善したそうです。

肝臓における KLF15 の遺伝子発現を制御する仕組みがわかれば、肥満・脂質異常症の直接的な治療法の開発に役立つことが期待されるそうです。

→ 中性脂肪とは・数値(正常値)・高い原因・下げる(減らす) について詳しくはこちら




→ 中性脂肪の減らし方(食事・運動・サプリメント) について詳しくはこちら

→ 中性脂肪が高い原因 について詳しくはこちら




内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる|東京医科歯科大学【論文・エビデンス】

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■内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる|東京医科歯科大学

Dat Mouthful

by Guian Bolisay(画像:Creative Commons)

過剰に摂取した脂肪はどこへ行くのか 鍵分子「ミンクル」解明

(2014/11/5、産経新聞)

毎日の食事で、過剰に摂取した脂肪はどこへ行くのか。メタボリックシンドローム(内臓脂肪症候群)の人の場合、内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」という分子を介して脂肪組織の線維化が起こり、糖尿病など生活習慣病の原因につながる恐れがあることが日本発の研究で示された。

東京医科歯科大大学院医歯学総合研究科の菅波孝祥特任教授と小川佳宏教授のグループによる研究によれば、内臓脂肪の量が限度を超えると、「Mincle(ミンクル)」を介して脂肪組織の線維化が起こり、糖尿病など生活習慣病の原因につながる恐れがあるということ、そして「Mincle(ミンクル)」が第三の脂肪といわれる異所性脂肪の蓄積に重要な役割を担っていることが分かったそうです。

今回の記事のポイントは、「ミンクル」が脂肪組織の線維化のカギとなるということです。

ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や糖代謝異常(血糖値の異常)が軽減されたことがわかりました。

過剰に摂取した脂肪はどこへ行くのか 鍵分子「ミンクル」解明

(2014/11/5、産経新聞)

この実験を踏まえて、「肥満の人の内臓脂肪の量が限度を超えると、ミンクルを介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪が肝臓に蓄積して脂肪肝になる。その結果、脂質代謝異常(コレステロール値の異常)などを経て、糖尿病になったり、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に発展したりする」というメカニズムを突き止めた。

つまり、この結果から、内臓脂肪の量が限度を超えると、「Mincle(ミンクル)」と呼ばれる病原体センサー分子を介して脂肪組織の線維化が起こり、肝臓に脂肪が蓄積して脂肪肝になることがわかりました。

では、メタボの人や肥満の人は、どのようにすれば、生活習慣病を予防することができるのでしょうか。

一つは食事の工夫だ。脂肪は就寝中にたまりやすい。このため、就寝前の食事や間食を避けることを心がける。また、油分の多い食事は減らし、油の種類も不飽和脂肪酸のオリーブオイルなどに切り替えることが推奨される。

もう一つは運動だ。

<中略>

菅波特任教授は「歩けば歩くほど、体内の脂肪分の燃焼が促進され、脂肪組織の線維化を防ぐことができる」と説明する。

高脂肪食などの食生活を改めることや運動をすることで脂肪を燃焼させることが重要になります。

週250分の運動で脂肪肝改善 「やせなくても効果あり」―筑波大研究グループによれば、肥満の人は、週250分以上早歩きなどのやや強めの運動をすると、体重が減らなくても、肝臓に蓄積した脂肪が減少したり、善玉コレステロールや肝臓の炎症を防ぐ物質が増えていることがわかっています。

また、週150分の早歩きを続けるだけでも、肝臓の中性脂肪が減っており、脂肪肝・NAFLDの改善が期待できる今回の研究によれば、週150分の早歩きを続けるだけでも、肝臓の中性脂肪が減っており、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の改善が期待できることがわかったそうです。

将来的には、Mincle活性化分子が何であるかを見つけることにより、メタボリックシンドロームにおける慢性炎症のメカニズムが解明できれば、ミンクルをターゲットとしたメタボリックシンドロームの治療薬が開発されるようになることが期待されます。




そして、今回の研究を参考にして考えられる仮説が一つ。

それは、糖尿病やNASHになる前の重要なラインがわかったことです。

糖尿病やNASHは次のような流れで進んでいくと考えられます。

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積=肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

脂肪肝肝臓に脂肪が蓄積)

→脂質代謝異常(コレステロール値の異常)や耐糖能障害(血糖値の異常)

動脈硬化

糖尿病NASH(非アルコール性脂肪肝炎)

脂肪にはいくつかの種類があり、腹部の筋肉の外側にあってつまむことができるのが皮下脂肪であり、大腸や小腸のまわりについているのが内臓脂肪。皮下脂肪や内臓脂肪の貯蔵量が限度を超えると、毒性の高い「異所性脂肪」が肝臓などに蓄積される。

人によって内臓脂肪の量の限度がどのくらい違うのかはわかりませんが、内臓脂肪の量が限度を超えるとミンクルを介して脂肪組織の線維化が起こることは明らかになっているわけですから、定期的な検査で内臓脂肪の量をチェックしたり、どのくらい肝臓に脂肪が蓄積しているかをチェックすることで、糖尿病やNASHの予防ができる可能性があるということではないでしょうか?

食生活の見直し、運動不足の解消、そして定期的な検査で肝臓の脂肪蓄積をチェックして、糖尿病やNASHなどの生活習慣病を予防しましょう。

→ 内臓脂肪を減らすには|内臓脂肪の落とし方 について詳しくはこちら

【追記(2016/12/10)】

肝臓に蓄積した脂肪が多いほど、他の臓器におけるインスリン抵抗性が強い!?|金沢大学で紹介した金大医薬保健研究域の篁俊成教授と金子周一教授らの研究グループによれば、次の3つのことがわかりました。

1.肝臓の脂肪量は、肝臓だけでなく、骨格筋のインスリン抵抗性と強く関連する

肝臓に蓄積する脂肪量が多いほど、肝臓および肝臓と離れて存在する骨格筋のインスリン抵抗性が強いそうです。

2.骨格筋についた脂肪は、肝臓などのほかの臓器のインスリン抵抗性と関連しない

3.体脂肪量は、脂肪組織のインスリン抵抗性と関連しない

以上のことから、脂肪肝の悪化は、肝臓だけでなく、全身のインスリン抵抗性の悪化において中心的な役割を果たしており、また肝臓と骨格筋を結ぶ何らかのネットワークの存在があることが考えられます。

つまり、肝臓の脂肪量をいかにコントロールするかが生活習慣病を予防するカギといえるのではないでしょうか。







【参考リンク】
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肥満が発がんを促進する原因の一端を解明|アスピリンのような抗炎症薬でがん予防的治療ができる可能性|北海道大学【論文・エビデンス】

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■肥満が発がんを促進する原因の一端を解明|アスピリンのような抗炎症薬でがん予防的治療ができる可能性|北海道大学

肥満が発がんを促進する原因の一端を解明|北海道大学
肥満マウスは慢性炎症・脂肪酸代謝異常によって初期がん細胞の排除が起こりにくくなり、がんのリスクが高まります。抗炎症剤を与えると初期がん細胞の排除機能が回復し、初期のがん細胞が周囲の正常細胞によって体外に押し出され、がんが予防される。

参考画像:肥満が発がんを促進する原因の一端を解明~がん予防的治療薬の開発に期待~(2018/4/25、北海道大学)|スクリーンショット

肥満が発がんを促進する原因の一端を解明~がん予防的治療薬の開発に期待~

(2018/4/25、北海道大学)

今回の研究では,独自に樹立したマウスモデルシステムを用いて,肥満がどのように細胞競合現象に影響を与えるかについて,検討を行いました。

普通食を与えたマウスでは,がんを誘発する Ras 変異細胞が組織から体外へと積極的に排除されました。

一方,肥満マウスでは,すい臓と小腸において変異細胞の体外への排除が抑制され,組織に残ってしまうことがわかりました。

特にすい臓では,1ヶ月後には残存した変異細胞が増殖して小さな腫瘍の塊を形成しました。

肥満マウスで変異細胞の組織からの排除が弱まる原因が,肥満による脂肪酸代謝の亢進と慢性炎症の2つであることも明らかになりました。

北海道大学遺伝子病制御研究所の藤田恭之教授らの研究グループは、肥満が発がんを促進する原因の一端を解明することに成功しました。

正常な細胞はがん細胞を排除するという細胞の社会性を応用したがん治療法|北海道大学(2015/11/26)では、北海道大学・藤田恭之教授は、2005年に「がんの初期段階で、正常な細胞が隣接するがん細胞を認識し、血管などの管腔側にはじき出す能力がある」と発見しており、長い間ブラックボックスとされてきた「がんの初期段階で何が起きているか」の解明を進めるプロジェクトを紹介しました。

正常細胞ががん細胞を駆逐するメカニズムを解明したい!

これまでの研究では、がんの超初期段階において正常細胞層の中にがんを誘発する変異が生じた時に、新たに生じた変異細胞と周囲の正常細胞との間に「細胞競合」という互いに生存を争う現象が生じ、その結果、変異細胞が体外へと排出されることが明らかになっていたそうです。

今回の研究によれば、肥満マウスに抗炎症剤であるアスピリンを投与すると、変異細胞の組織からの排除が増加しており、脂肪酸代謝変化と慢性炎症が細胞競合現象を抑制することが、肥満によるがん発生亢進の原因の一つである可能性が示されました。

アスピリンの服用で大腸や胃などの消化管がん発症リスクが減少によれば、看護師や医療従事者の約13万6000人を対象とした健康調査で収集された32年分相当のデータを分析したところ、週に2回以上アスピリンを定期的に服用している人はがんの発症リスクが低くなっていることがわかったおり、アスピリンの使用によって、大腸がんリスクが19%、各種の消化管がんのリスクが15%減少したそうです。

つまり、今後、肥満で慢性炎症や脂肪酸代謝異常がみられる場合、アスピリンのような抗炎症薬を与えることにより、初期のがん細胞を周囲の正常細胞によって体外に押し出すことによりがんを予防する治療法が開発される可能性があります。







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運動不足に起因する健康問題による経済損失は年間7兆円にのぼる!|研究




■運動不足に起因する健康問題による経済損失は年間7兆円にのぼる!|研究

Sleepy Mami

by Guian Bolisay(画像:Creative Commons)

運動不足による健康問題、経済損失年間7兆円に 研究

(2016/7/28、AFP)

英医学誌ランセット(The Lancet)に掲載された論文によると、この損失額は、医療費538億ドル(約5兆6000億円)と生産性の損失による損失額137億ドル(約1兆4000億円)に大別される。

日常的な運動不足に起因する健康問題により、2013年の世界の経済損失は約675億ドル(約7兆円)にのぼるそうです。

■健康と生産性の関係

健康と生産性の関係|出勤していても体調不良を感じている社員は労働生産性が下がっているによれば、治療にかかる医療費や欠勤(アブセンティーイズム)による損失よりも、業務遂行障害(プレゼンティーイズム)による損失が大きなコストになっているようです。

出勤していても体調不良を感じている社員は労働生産性が下がっており、それが企業の生産性損失コストの多くを占めているようです。

今回のニュースと最も関連があるのが肥満ですが、肥満も業務遂行障害に大きく影響しているようです。

肥満の労働者は、メタボリック・シンドロームになるリスクが健康な労働者の約9.4倍、高血圧のリスクが4倍にもなることがわかっている。

さらに、注目に値するのは肥満労働者の業務遂行障害が2.3倍にもなるという事実である。

■運動不足と健康の関係

運動不足によって、健康にどのような影響があるのでしょうか?

糖尿病

糖尿病は「過食(食べ過ぎ)」「運動不足」が原因で加速する!によれば、血糖値を下げるには、筋肉を使うことが良いそうです。

特に大きい筋肉、最大のものは大腿筋です。つまり歩けばいいということになります。

実際には30分で3キロ歩く速さ、やや速く歩くのがいいでしょう。

1日の摂取カロリーの10~15%を消費できれば十分と考えます。

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●肝臓・脂肪肝

肥満の人は、週250分以上早歩きなどのやや強めの運動をすると、体重が減らなくても、肝臓に蓄積した脂肪が減少したり、善玉コレステロールや肝臓の炎症を防ぐ物質が増えていることがわかったそうです。

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中性脂肪

運動不足でエネルギーが消費されないと、エネルギーが余り、その余ったエネルギーが中性脂肪となることで、中性脂肪の値が高くなります。

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肥満

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大腸がん

大腸がんチェックによれば、毎日合計60分歩く程度の運動をしていない方は大腸がんリスクが高くなります。

低体温

運動不足になると、血液を送る筋力を刺激しない状態が続き、筋力が低下し、低体温の原因となります。

細胞の中にあるミトコンドリアが熱を発生させているのですが、筋肉量が多ければ、ミトコンドリアの数も多くなり、それにともなって体温が上昇すると考えられるそうです

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腰痛

腰痛にはいろいろな原因がありますが、運動不足による筋力低下(背筋より腹筋が弱いと腰痛になりやすい傾向がある)が原因の腰痛や体が硬い(体が硬いと身体を動かすときに筋肉への負担が大きい)ことによる腰痛があります。

筋力低下による腰痛の場合は、運動不足と肥満を解消しましょう。

肥満になると脂肪が血管を圧迫するため、血行が悪くなります。

ストレッチや体操などの運動をすることで肥満の解消と筋力UPをしましょう。

低血圧

運動不足になると、血液を送る筋力が低下するので、積極的に運動をするようにしましょう。

また、運動することによって、交感神経と副交感神経の切り替えが早くなるため、血圧調節中枢の遅れの改善に効果的だとも考えられます。

動脈硬化

動脈硬化予防に良い方法とは、有酸素運動

有酸素運動をすると、血流が良くなり、血管が広がりやすくなるそうです。

血管が広がりやすくなり、血流が良くなることで、血管を傷つけにくくなり、動脈硬化を予防できるそうです。

生理不順(月経不順)

運動不足になると、血行が悪くなり、生理不順の原因となります。

運動不足になると、血液を送る筋力が低下し、冷え性の原因となるので、積極的に運動して筋肉を鍛えましょう。

第2の心臓とも呼ばれるふくらはぎが動き、そのポンプ作用で血流が良くなります。

また、筋肉を使うことで体温が上がります。

冷え性でない人は運動(ウォーキング・ラジオ体操・筋力アップ)で冷え性対策をしているによれば、長年冷え性の人は、厚着をしたり、電気毛布や湯たんぽ、暖房器具を利用する人が多いのに対して、冷え症でない人は、からだを動かすことを大事にしているようです。

また、運動することで交感神経の働きが上手になってくるそうです。

胆石

運動不足が肥満などにつながり、胆汁が胆石のできやすい状態になってしまうと考えられています。

冷え性

運動不足になると、血液を送る筋力が低下し、冷え性の原因となるので、積極的に運動して筋肉を鍛えましょう。

第2の心臓とも呼ばれるふくらはぎが動き、そのポンプ作用で血流が良くなります。

また筋肉を使うことで体温が上がります。

乳がん

乳がんリスクが高くなる要因として、運動不足が挙げられています。

運動不足も乳がんリスクが高くなる要因ですが、積極的に運動する女性は乳がんリスクが低い|国立がん研究センターによれば、積極的に運動する女性は、運動しない人に比べて、乳がんリスクが低いそうです。

特に、閉経後や太り気味の女性は、週1回でも余暇に運動を取り入れることが乳がん予防につながると考えられるそうです。

高血圧

高血圧は糖尿病などの合併症を起こしやすいといわれます。

それは、高血圧と糖尿病の危険因子(肥満、運動不足、喫煙など)が同じだからです。

高血圧を予防することで、脳卒中心筋梗塞などの病気の予防をしましょう。

その他にも、高脂血症脂質異常症ともリスク要因が重なる部分が多いため、注意が必要です。

胃痛胃がん

運動によって、全身の血液循環を促進し、胃液の分泌を活発にし、胃の消化機能を高めます。

ただし、過激な運動は胃の負担を増やすこともあるので注意が必要。

内臓脂肪

便秘

便秘の解消方法として、腹筋を鍛えることをアドバイスしているのは、腹筋が弱っているため、便を出すことが出来ない人もいるためです。

腸の回りの筋肉・腸腰筋を鍛えるとウンチが出やすくなります。

●腸腰筋を鍛える運動

  1. イスに座ったまま腕を上に持ち上げ、腸腰筋を伸ばす。
  2. イスに腰を下ろしたまま歩くように手足を動かし腸腰筋を縮める。
  3. イスに腰を下ろし、足を地面につけた状態で腰をひねり腸腰筋をねじる。

※これを1日3セット

便秘解消体操・エクササイズ|1日たった10分の体操で便秘解消!

  1. 足を肩幅に開く
  2. 右手で腰骨の上を掴む
  3. 左手で肋骨の下を掴む
  4. 右回りに5回まわす
  5. 脇腹を揉みながら腰を回す
  6. 左回りに5回まわす

※1日5回から10回

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■まとめ

日常的な運動不足に起因する健康問題により、2013年の世界の経済損失は約7兆円にのぼるそうです。

The Lancet: One hour of physical activity per day could offset health risk of 8 hours of sitting

(2016/7/27、EurekKAlert Science News)

A new study of over 1 million people finds that doing at least one hour of physical activity per day, such as brisk walking or cycling for pleasure, may eliminate the increased risk of death associated with sitting for 8h a day.

100万人以上の人々を対象とした調査によれば、ウォーキングやサイクリングなど、1日に少なくとも1時間の身体活動をすると、1日8時間座ることに関連する死亡リスクを相殺する可能性があるそうです。

運動不足を解消し、肥満などの健康問題を解決していくことが、世界の経済をよくする方法といえるのではないでしょうか。







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