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C型慢性肝炎治療薬リバビリンが脂質生合成を抑制することによって脂肪肝や肝がんの予防薬になる可能性|岡山大

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■C型慢性肝炎治療薬リバビリンが脂質生合成を抑制することによって脂肪肝や肝がんの予防薬になる可能性|岡山大

リバビリンによる脂質生合成に対する抑制機構
C型慢性肝炎治療薬リバビリンによりGTPの枯渇とMARK4キナーゼによるRXRαの発現レベルの低下が引き起こされ、最終的に脂質の生合成が抑制される。

参考画像:C 型慢性肝炎治療薬リバビリンの新たな機能の発見とその分子機序を解明(2017/7/21、岡山大学プレスリリース)|スクリーンショット

C 型慢性肝炎治療薬リバビリンの新たな機能の発見とその分子機序を解明

(2017/7/21、岡山大学プレスリリース)

まず ADK を発現させた肝細胞株を作成し、それを用いてリバビリンの機能解析を行いました。その結果、リバビリンが脂質生合成に関与する遺伝子の発現レベルを低下させ、中性脂質の量も低下させることを見出しました。この現象の分子機序の解析を進めた結果、リバビリンによる細胞内 GTP【用語 2】の枯渇、それに引き続き AMPK 関連キナーゼ【用語 3】の一つである MARK4 による核内受容体 RXRαの発現レベルの低下が起こり、最終的に脂質生合成が抑制されるという機序であることを明らかにしました(図1参照)。

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腫瘍ウイルス学分野の佐藤伸哉助教、加藤宣之教授らの研究グループは、C型慢性肝炎治療薬の一つである「リバビリン」が脂質生合成(中性脂肪などの脂質が合成される細胞内の生化学的反応)を抑制する機能とそのメカニズムを解明しました。

これまでの研究から、リバビリンの抗 HCV 活性は、リバビリンをモノリン酸化するアデノシンキナーゼ(ADK)の発現レベルによって規定されることが分かっていました。一方、ADK のノックアウトマウスは生後すぐ致死性の脂肪肝を発症することも報告されていました。

抗 HCV 薬リバビリンの効き目を決める分子機構を解明

(2013/5/17、岡山大学プレスリリース)

今回同定した宿主因子はアデノシンキナーゼという核酸代謝酵素の一種で、リバビリンをリン酸化します。リン酸化されたリバビリンはイノシン一リン酸脱水素酵素を阻害して GTP の細胞内濃度を急速に下げます。

これにより HCV 遺伝子の複製が低下するので、リバビリンの抗 HCV活性が発揮されることになります。

本研究により、リバビリンの抗 HCV 活性がアデノシンキナーゼ遺伝子の発現レベルに依存していることが明らかになりました。

そこで、、リバビリンには抗HCV活性の他に、脂質代謝経路に対する作用があるのではないかというところからこの研究がスタートしたそうです。

リバビリンにより GTP(グアノシン三リン酸のことで、RNA合成やその他核酸の合成に用いられる。また、細胞内シグナル伝達やタンパク質の機能の調節に用いられる。)の枯渇とAMPK関連キナーゼ(アデノシン一リン酸(AMP)-活性化プロテインキナーゼ(AMPK)と関連のあるリン酸化酵素のことで、さまざまな代謝反応などに関与している。)の一つであるMARK4キナーゼによる核内受容体RXRαの発現レベルの低下が引き起こされ、最終的に脂質の生合成が抑制されます。

脂質生合成の亢進はC型肝炎ウイルス(HCV)の増殖を高めるばかりでなく、C型慢性肝炎に伴う脂肪肝や肝がんの発症リスクを高めるリスク要因であることから、「リバビリン」が脂肪肝や肝がんの予防薬になる可能性があります。

→ 脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 について詳しくはこちら







【参考リンク】
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コーヒーが持つ10の健康効果まとめ

コーヒーの持つ健康効果についてコーヒー1日3杯で、ダイエット・美容に効く(2016/4/26、日経ヘルス)を参考にまとめてみました。




【目次】

健康効果1 UVから肌を守りシミをできにくくする

紫外線を浴びることで、皮膚の色素細胞が過剰な色素を作るが、クロロゲン酸が活性酸素の働きを抑制し、色素沈着を防ぐ。

コーヒー飲むと抗酸化作用でシミになりにくい!?|世界一受けたい授業 3月9日によれば、コーヒーには抗酸化力の強いコーヒーポリフェノールが入っています。

1日2杯以上飲む人は飲まない人に比べてシミの量が少ないという結果が出ているそうです。

健康効果2 肝臓を守る

日本人を対象とした研究で、コーヒーを毎日2~3杯飲む習慣がある人は、飲まない人に比べて、脂肪肝の発症リスクが低かった。また、1日3~4杯飲む人は飲まない人に比べて肝臓がんの発症率が1/2以下だった。ほかにも、肝機能改善、肝硬変を予防するという報告がある。

コーヒーに脂肪肝予防効果|飲む量減ると発症しやすくで紹介した三越総合健診センターの船津和夫所長らの調査によれば、コーヒーに脂肪肝を抑制する効果があることが分かったそうです。

コーヒーによって肝臓に中性脂肪が蓄積されるのを防いでくれるようです。

また、コーヒーを飲む量が減った人は脂肪肝を発症する率が高かったそうです。

1日数杯のコーヒーは、肝疾患の進行を妨げる 米研究で紹介した米国立がん研究所によれば、1日数杯のコーヒーが、肝疾患の進行を食い止めてくれる可能性があるそうです。

コーヒー摂取量多いと肝がんリスク低下-厚労省研究班によれば、厚生労働省研究班によると、コーヒー摂取量が多いと肝がんリスクは低下すると発表したそうです。

健康効果3 糖尿病のリスクが低下

 インスリン感受性を改善して、糖尿病のリスクを下げる。コーヒーを1日4~5杯飲む人は飲まない人に比べて、2型糖尿病のリスクが最大58%まで下がるという疫学調査報告がある。

コーヒーを飲む量を増やした人は、糖尿病にかかりにくくなる!?によれば、コーヒーを飲む量を増やした人は、糖尿病にかかりにくくなるとする研究結果が発表されたそうです。

健康効果4 血液をサラサラにして動脈硬化を予防

 ポリフェノールが強い抗酸化力を発揮し、LDL(悪玉)コレステロールの増加を防ぐ。HDL(善玉)コレステロールが微増したという報告もある。また、ニコチン酸は血栓を溶かす作用をサポートし、血液をサラサラに保つ。

コーヒーのポリフェノールで動脈硬化抑制で紹介したお茶の水女子大大学院の近藤和雄教授の調査・研究によれば、一日の食生活の中で仕事の合間や食後に飲むコーヒーから最も多くのポリフェノールが摂取されていることが分かったそうです。

【ためしてガッテン】コーヒー(フェルラ酸)にコレステロール激減効果がある!?|11月4日によれば、マクロファージはコレステロールを食べるのですが、食べ過ぎるとマクロファージは死んでしまいます。

死んだマクロファージがたまると、動脈硬化を起こしてしまうそうです。

そこで、フェルラ酸を含むコーヒーを飲むと、弱ったマクロファージを復活させることで、コレステロールの処理能力が高まるそうです。

→ コレステロール について詳しくはこちら

健康効果5 認知症を予防する

 動物実験において、クロロゲン酸は脳内の血糖値を抑制し、エネルギー代謝を高める作用が確認されている。また、神経細胞を保護する作用もあり、こうした働きから認知症予防に役立つと考えられている。

コーヒーでアルツハイマー病予防?|カフェインに記憶力低下改善効果によれば、森隆・埼玉医大准教授と米フロリダアルツハイマー病研究センターなどによる動物実験によれば、カフェインを与えたマウスは、カフェインを与えないマウスに比べ、記憶力の低下が改善されたそうです。




【関連記事】

健康効果6 ストレスを和らげる

coffee lover

by Camila Tamara Silva Sepúlveda(画像:Creative Commons)

 コーヒーを飲むと、飲む前に比べてストレスレベルが緩和したという報告がある。

ホットコーヒー、心も温める可能性=米研究によれば、身体的な暖かさと心理的な温かさが密接に関係することから、1杯のホットコーヒーによって暖かな気持ちになれる可能性があるそうです。

健康効果7 子宮体がんを予防する

子宮体がんのリスクはコーヒーを週2日以下しか飲まないグループに比べて、1日1~2杯飲むグループを3杯以上飲むグループでは低いという疫学研究の報告がある。

コーヒーで子宮体がん予防?によれば、コーヒーを1日3杯以上飲む女性は、ほとんど飲まない女性に比べ、子宮がんの一種「子宮体がん」にかかるリスクが約6割低いとする調査結果を厚生労働省研究班が発表したそうです。

2016年7月2日放送のジョブチューンで解説した腫瘍内科医の水上治先生によれば、コーヒーに含まれるクロロゲン酸などの抗酸化作用によって、がんの発生を抑えられていると考えられているそうです。

コーヒーを毎日2杯以上飲むと

  • 乳がん
  • 子宮がん
  • 大腸がん

コーヒーを毎日3杯以上飲むと

  • 口腔がん
  • 咽頭がん
  • 肝臓がん

これらのがんの予防が期待できるそうです。

健康効果8 脳卒中・虚血性心疾患の発症が少ない

コーヒーに含まれる抗酸化成分が作用を発揮し、血管を傷つける活性酸素の働きを抑制するほか、動脈硬化や血栓などを防ぐためと考えられている。

コーヒー1日3~4杯、心臓病による死亡リスク4割減 |東大や国立がんセンターによれば、国立がん研究センターや東京大などの研究チームによれば、コーヒーを1日3~4杯飲む人は、ほとんど飲まない人に比べて、心臓や脳血管、呼吸器の病気で死亡するリスクが約4割減るそうです。

また、コーヒー・緑茶で死亡リスク減|国立がん研究センターによれば、コーヒーや緑茶をよく飲んでいる人は死亡リスクが低いという結果が出たそうです。

コーヒーのポリフェノール、緑茶のカテキンが血圧を下げ、コーヒー・緑茶に含まれるカフェインが血管や呼吸器の働きを良くしてくれる可能性があるそうです。

健康効果9 内臓脂肪を減らす

 カフェインは脂肪分解酵素を活性化し、血行を促して代謝を上げる。また、クロロゲン酸は食事で取り込む脂肪の燃焼を促し、内臓脂肪を減らす効果が確認されている。

コーヒーでダイエットできる?によれば、コーヒーに含まれるカフェインには、脂肪分解酵素「リパーゼ」の働きを活発にさせる作用があり、コーヒーを飲んだ場合は、水を飲んだ場合に比べて、脂肪酸の量は2倍になるそうです。

健康効果10 大腸がんの再発リスクと死亡リスクを下げる

コーヒーを一日4杯以上飲むと大腸がんの再発リスクと死亡リスクが低くなる―米ハーバード大によれば、米ハーバード大学の研究によれば、コーヒーを1日4杯以上飲んでいる大腸がん患者は、ほとんど飲まなかった患者に比べて、大腸がんを再発するリスクや死亡するリスクが低くなるそうです。

→ 大腸がんの症状・初期症状・原因 について詳しくはこちら

→ 大腸がん危険度チェック について詳しくはこちら







P.S.
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肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

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【目次】




■肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展する

testTubes

by University of Liverpool Faculty of Health & Life Science(画像:Creative Commons)

脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ

(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)

 研究グループは、PEMTを欠損したマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育。野生型マウスと比べてPEMT欠損したマウスは肥満が抑制されますが、早期から著しいNASHを発症し、多発性肝腫瘤が出現することを発見しました。患者においても、単純性脂肪肝よりもNASHの肝臓でPEMTの発現は低下しており、肥満のない痩せたNASHにおいてPEMT発現がより低下していることを見出しました。

岡山大の和田淳教授(糖尿病学)の研究チームが行なったマウスの実験によれば、肝臓のPEMT(ホスファチジルエタノラミン-N-メチルトランスフェラーゼ)と呼ばれる酵素が働かなくすると、脂肪肝の発症やNASH(非アルコール性脂肪肝炎)に進展することがわかったそうです。

■背景

NAFLDは、遺伝的素因やエピジェネティクス制御機構(遺伝子の塩基配列によらない遺伝子発現の制御)、遊離脂肪酸の脂肪毒性、さらには腸内細菌叢、自然免疫などが組み合わさって発症・進行すると言われています。しかし一方で、飢餓や脂肪酸代謝障害、消化管・胆膵外科手術後などの栄養不良の病態においてもNALDH/NASHは発症することにも注意する必要があります。

メタボリックシンドロームや糖尿病が増加し、これに伴う脂肪肝や脂肪肝炎が注目されていましたが、脂肪肝・脂肪肝炎の中には肥満や糖尿病がなくても起こるものがあったそうです。

脂肪肝発症、酵素も一因 岡山大、治療薬開発に道 (2016/5/8、日本経済新聞)によれば、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったそうで、PEMTの働きの低下によって肝臓から中性脂肪が肝臓の外への放出が低下するためNASHになると考えられていましたが、そのメカニズムが解明されていませんでした。




■脂肪肝になるメカニズム

PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム
PEMT欠損マウスで脂肪肝炎が起こる分子メカニズム

参考画像:脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明 酵素「PEMT」の発現低下がカギ(2016/2/17、岡山大学プレスリリース)|スクリーンショット

脂肪肝になるメカニズムとしては、次のものをこのブログでは紹介してきました。

肥満から糖尿病や高血圧などの生活習慣病になる仕組み解明―阪大によれば、肥満になると、脂肪細胞が炎症の引き金となる特定のたんぱく質を出すことで、脂肪組織で炎症が起こり、この炎症が生活習慣病糖尿病高血圧動脈硬化など)につながるそうです。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になるによれば、ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や血糖値の異常が軽減されたことがわかりました。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積=肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

脂肪肝肝臓に脂肪が蓄積)

→脂質代謝異常(コレステロール値の異常)や耐糖能障害(血糖値の異常)

動脈硬化

糖尿病NASH(非アルコール性脂肪肝炎)

しかい、NASHの中には、肥満や糖尿病が原因ではなく、PEMTの働きが低下することによって、脂肪肝の発症、NASHへの進展をするメカニズムがあり、今回の研究でそのメカニズムが明らかになりました。

また、研究によりPEMTは、クラスリン重鎖(CHC)とp53という物質が複合体を形成することがわかりました。さらに、PEMTが欠損するとCHCとp53がアポトーシスに関連した遺伝子の転写を活発化させ、肝細胞アポトーシスが強まり、炎症が起こるというメカニズムを解明しました。またPEMT欠損によりFbxo31、HNF4αという遺伝子のDNAメチル化が亢進し、両遺伝子の発現が抑制されることによって、細胞増殖に関係するcyclinD1の発現が著しく増強することも新たに発見しました(図1)。

■まとめ

これまで取り上げてきた記事によれば、栄養の摂り過ぎや運動不足によって脂肪が蓄積し、何らかの原因によって脂肪細胞が炎症し、線維化を起こすことによって、脂肪肝になると考えられます。

脂肪肝は食べ過ぎや運動不足などが原因とされており、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は非アルコール性とあるように、アルコールなしで発症する肝炎で、肝硬変肝臓がんに進む恐れもあります。

しかし、肥満や糖尿病でなくても、脂肪肝やNASHになる人もいるため、それ以外にも原因があると考えられ、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったことから、PEMTの働きが脂肪肝の発症やNASHの進展に関係しているのではないかと考えられました。

そこで、今回の研究によって、PEMT発現量の低下によりNASHへ進展するメカニズムが解明されました。

脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 についてはこちら

脂肪肝の改善方法 についてはこちら

NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 についてはこちら







【関連記事】
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肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明|短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発|#東京医科歯科大学

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■肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージを同定し、脂肪肝からNASHを発症する新たな病態メカニズムを解明|短期間でNASHを発症する誘導性NASHモデル開発|東京医科歯科大学

NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定
NASHの新たな病態メカニズムとNASHに特異的なマクロファージの同定

参考画像:「 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―(2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース)|スクリーンショット

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子細胞代謝学分野・九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野の小川佳宏教授と名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野の菅波孝祥教授を中心とする研究グループによる研究によれば、短期間で非アルコール性脂肪肝炎(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)を発症する“誘導性モデル”を新たに開発しました。

「 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の新たな病態メカニズムの解明 」― 短期間でNASHを発症する疾患モデルの開発を通して ―

(2017/11/16、東京医科歯科大学プレスリリース)

近年、わが国においても NASH が急増しています。脂肪肝が 1,500 万症例、その 10%程度が NASH に進行し、さらに 10%程度が肝硬変や肝細胞癌を発症すると想定されます。しかしながら、どのようにして脂肪肝が NASHに進行するかは未だ明らかになっていません。

今回の研究のポイントは2つ。

一つは、1週間という短期間で肝線維化過程を評価できるため、病態解析や薬剤スクリーニングを効率的に行うことが可能であるということ。

もう一つは、NASHに特異的なマクロファージの同定。

新たなNASHモデルの開発と肝線維化を促進する疾患特異的マクロファージの同定により、患者の急増が予想されるNASHの発症メカニズムの解明や新しい治療法の開発につながることが期待されます。

→ NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)の症状・食事・改善方法 について詳しくはこちら







【参考リンク】
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医学的エビデンス+人工知能による脂肪肝・NASH治療アプリが開発される!?|東大病院

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■医学的エビデンス+人工知能による脂肪肝・NASH治療アプリが開発される!?|東大病院

HP manager Regine Pohl demonstrating the webOS based Touchpad Tablet @ DLD DLDWomen 2011

by innovate360(画像:Creative Commons)

脂肪肝を治す人工知能アプリ、キュア・アップが挑む

(2015/11/9、日経デジタルヘルス)

医療分野に人工知能が活用されているというニュースが最近話題ですが、今回のニュースによれば、キュア・アップは、東京大学医学部附属病院 消化器内科と共同で、医学的エビデンスに基づいて、人工知能による脂肪肝治療アプリが開発されるそうです。

どのようなアプローチで脂肪肝患者に対する心理療法を行うのか興味深いところです。

CureApp脂肪肝(非アルコール性脂肪肝炎(NASH)治療アプリ)【東京大学医学部付属病院と共同開発 、臨床研究中】|CureApp

慢性肝炎や肝硬変、肝癌につながる慢性肝疾患である非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療するために開発された医療用アプリです。

治療アプリを用いることで個別化医療ができるようになることが期待されます。

■NASH治療アプリの臨床研究開始

【追記(2016/10/5)】

東大病院、NASH治療アプリの臨床研究を開始

(2016/10/3、日経デジタルヘルス)

東京大学医学部附属病院 消化器内科とキュア・アップが共同開発したNASH(非アルコール性脂肪肝炎)の治療アプリの臨床研究を開始したそうです。

【関連記事】

■まとめ

糖尿病予備軍に電話で予防のアドバイスを続けることで発症率が4割下がるで紹介した国立病院機構京都医療センターによれば、糖尿病予備軍の人に電話で予防のアドバイスを続けることで、発症率が4割下がったそうです。

予防のアドバイスを継続することによって、病気の発症率が下がるということですから、アプリでも継続的にアドバイスを行うことができれば、治療につながるかも知れません。

→ 脂肪肝とは|脂肪肝の症状・原因・治し方 について詳しくはこちら

→ 脂肪肝の改善方法 について詳しくはこちら







【人工知能関連記事】
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