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オートファジー(自食作用)が血糖値を下げるインスリンの正常な分泌に関わっている!?|2型糖尿病の治療に役立つ可能性|順天堂大

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■オートファジー(自食作用)が血糖値を下げるインスリンの正常な分泌に関わっている!?|2型糖尿病の治療に役立つ可能性

Uranium Particles (06410126)

by IAEA Imagebank(画像:Creative Commons)

オートファジー:たんぱく質分解機能、インスリンの正常分泌を保つ

(2008/11/9、毎日新聞)

血糖値を下げるインスリンの正常な分泌に、「オートファジー」(自食作用)と呼ばれる細胞内のたんぱく質分解機能が深くかかわっていることを、順天堂大などが突き止めた。

この機能を活性化できれば、インスリンの働きが悪くなる2型糖尿病の治療や、発症抑制に役立つ可能性があるという。

順天堂大などによれば、血糖値を下げるインスリンの正常な分泌に、「オートファジー」(自食作用)と呼ばれる細胞内のたんぱく質分解機能が関わっており、この機能を活性化させることで2型糖尿病の治療に役立つ可能性があるそうです。

2型糖尿病は食事などの生活習慣が主な原因とされ、肥満の患者はインスリンの働きが悪いことが分かっている。

研究チームは、オートファジーがベータ細胞内の不要なたんぱく質を分解して健やかさを保ち、インスリンの正常な分泌を助けていると推定した。

このオートファジーという機能を活性化させることにより、インスリンの正常な分泌を促すことで、糖尿病の治療や予防につながるようです。

今後の研究に注目です。




【追記(2016/10/4)】

■オートファジー

<ノーベル賞>細胞内不要物リサイクル…オートファジーとは

(2016/10/3、毎日新聞)

オートファジーの働きによって、たんぱく質はアミノ酸というエネルギー源になったり、たんぱく質生成の材料に変化したりする。また、不要となった物質や病原体も分解することで、生命活動を維持している。

オートファジー(自食作用)は、不要物などを分解してリサイクルも行うする細胞内の働きです。

大隅良典東京工業大栄誉教授はノーベル医学生理学賞を授与されましたが、大熊氏は生物が細胞内でたんぱく質を分解して再利用する「オートファジー(自食作用)」と呼ばれる現象を分子レベルで解明しています。

大隅氏は、大きな膜でほぼ無差別に不要となったたんぱく質などが包み込まれ、その後、分解酵素を含んだ袋と結合し、膜内でたんぱく質などがバラバラに分解され、再利用されることを分子レベルで解き明かした。これらは液胞と呼ばれる小器官に蓄積。エネルギー源や自分自身を作る材料として再利用されているとされる。

「無精ひげです」…大隅さん一問一答(2)

(2016/10/4、毎日新聞)

 −−オートファジーを子どもたちにも分かるように教えてください。

 私たちは毎日、たんぱく質を70〜80グラムぐらい食べています。それはたんぱく質が必要なのではなく、それを分解して「アミノ酸」というたんぱく質の原料にしています。いろいろな計算があるのですが、私たちの体の中には300グラムくらいのたんぱく質が作られている。その(原料の)アミノ酸がいったいどこからきたのかというと、私たちの体の中のたんぱく質を(分解して)再利用している。私たちは非常に大事なリサイクルシステムを持っていて、(たんぱく質の)分解も生命を支える大事な要素です。

 もう一つの例は、よく「海で遭難して1週間、水だけで生きた」というニュースを見ます。その期間、私たちの体はたんぱく質合成を止めているわけではない。たんぱく質を分解しながら再利用していくシステムを私たちは持っている。たんぱく質を食べて消化するのは細胞の「外」の現象だが、細胞の「中」でも、たんぱく質を作っては壊し、作っては壊しで生命を維持している。

 また、細胞の中には変なたんぱく質がたまって、病気の原因になっていることが分かるようになった。細胞の中をいつもクリーンにしておくことが実はとっても大事なんです。それが全部とは言いませんが、オートファジーの大きな役割です。栄養源のリサイクルと同時に、細胞内部の質的なコントロールをしているのがオートファジーで、それがこれからの医学にとても大事なんだと考えています。

■まとめ

ヒトの2型糖尿病の発症抑制にはオートファジー(細胞の自食作用)が必須である

(2014/8/5、順天堂大学プレスリリース)

研究グループではこれまでに膵β細胞特異的にオートファジーを失ったマウスで2型糖尿病を発症することを報告しましたが(Ebato etal. Cell Metab 2008 (4):325-332)、オートファジーがヒトの2型糖尿病の発症に影響を与えるかどうかはわかっていませんでした。そこでヒトの糖尿病に近いモデルマウスを用いてオートファジーの役割を調べたところ、オートファジーが低下するとヒト膵島アミロイドポリペプチド(hIAPP)の有する細胞毒性が顕在化し、糖尿病を悪化させることがわかりました。

順天堂大学大学院医学研究科・代謝内分泌内科学の藤谷与士夫准教授、綿田裕孝教授らの研究グループは、ヒトの2型糖尿病の発症にオートファジーが重要な働きをしていることを発見しました。

ヒト膵島アミロイドポリペプチド(hIAPP)は通常状態では細胞毒性を示さないそうですが、オートファジーが低下すると細胞毒性を示し、糖尿病を悪化させることがわかったそうです。

そこで、オートファジー活性を調節することにより、2型糖尿病の予防や治療に役立つ可能性があると考えられるそうです。

→ 糖尿病の症状・初期症状 について詳しくはこちら

→ 糖尿病危険度チェック について詳しくはこちら







P.S.
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微量血液でアルツハイマー病を早期診断|国立長寿医療研究センター、島津製作所のノーベル賞・田中耕一さんらと開発




【目次】

■微量血液でアルツハイマー病を早期診断|国立長寿医療研究センター、島津製作所のノーベル賞・田中耕一さんらと開発

Checking Blood Sample

by National Eye Institute(画像:Creative Commons)

アルツハイマー、血液で早期検査=治療薬開発に貢献へ―長寿医療研など

(2018/2/1、時事通信)

研究グループは、アミロイドベータに関連し、脳から血液中にわずかに漏れ出した3種類の物質を調べ、異常な蓄積の有無を判断する方法を確立した。この方法で日本とオーストラリアの計232人を調べたところ、PETの結果と9割が一致した。

 検査する物質3種類のうち1種類は脳に蓄積しやすいため、異常な蓄積が起きると血中に出る量が減る。他の2種類は蓄積しにくく、血中の量はあまり変わらない。これらの比率を調べ、異常な蓄積の有無を判断する。

国立長寿医療研究センターと島津製作所などの研究グループによれば、アルツハイマー病の原因とされる物質を早い時期に血液を使って検査する方法を開発したそうです。

以前、血液検査で認知症の兆候を精度80%で識別することに成功―筑波大など(2015/6/29)によれば、内田和彦筑波大学医学医療系准教授らのグループが正常な認知機能と、認知症予備軍とされる軽度認知障害(MCI)を血液検査でバイオマーカーを使って識別できる方法の第一歩となる技術を開発したと紹介しましたが、アルツハイマー病の早期発見に向けての研究が進んでいるようですね。

 研究グループによると、アルツハイマー病患者の脳には、認知症が現れる20年以上前から異常なたんぱく質「アミロイドベータ」が蓄積され始める。蓄積を検出するには陽電子放射断層撮影(PET)などが必要だが、高額の費用などが問題だった。

これまでにもアミロイドβとアルツハイマー型認知症の関係について取り上げてきました。

しかし、アミロイドβの蓄積がアルツハイマー病の原因の一つと考えられていても、その蓄積を検出するには陽電子放射断層撮影(PET)などが必要だったのですが、高額の費用など問題がありました。

今回の研究では、脳から血液中に出た3種類の物質を調べ、一種類は脳に蓄積しやすく、他の2種類は蓄積しにくいということを基に、これらの比率を調べ、異常な蓄積の有無を判断したところ、PETの結果と9割が一致することがわかったことから、アルツハイマー病を早期発見する方法に一歩近づいたといえるようです。




■質量分析が医療研究に欠かせない!

田中耕一さんの技術、アルツハイマー早期診断への道開く

(2018/2/1、朝日新聞)

今回開発された手法は、2002年にノーベル化学賞を受賞した田中耕一さんの技術を活用し、代表的な認知症であるアルツハイマー病を「超早期に診断」する技術につながる。

ノーベル賞と質量分析 10の質問|島津製作所

2002年のノーベル化学賞は、タンパク質などの生体高分子を調べる技術に焦点が当てられました。そして、田中さんの受賞理由は、質量分析のための「ソフトレーザー脱離イオン化法」を開発したことです。田中さんを含む5人の研究チームが、1985年2月に、それまで不可能とされていた、「タンパク質を壊さないでイオン化すること」に世界で初めて成功しました。つまり、質量分析でタンパク質を研究する道を開いたのです。その後、多くの研究者の努力によりその技術が発展して、今では病気の診断や薬の開発になくてはならない技術となりました。

タンパク質の構造のわずかな違いが病気を引き起こすことがあります。ですから、からだの中のタンパク質を調べることによりかなりの病気の診断ができます。最近では、質量分析で細胞や血液の中のタンパク質を調べることにより、「がん」の早期発見もできるようになってきました。

今回の研究では血液中のたんぱく質を調べることにより、アルツハイマー病を早期発見することを目指す研究ですが、その研究も2002年のノーベル化学賞を受賞した田中耕一さんの質量分析でたんぱく質を研究するということがわからなければ、現在の研究には至っていないわけですから、すごいことですよね。

この記事を読むと、質量分析は医療の研究にとって欠かせないものとなっていますが、以前日経デジタルヘルスが行なった田中耕一さんへのインタビューを読むと、そうでなかったことを知り、さらに驚かされます。

機は熟した、今こそ医療に飛び込もう 田中 耕一氏 島津製作所 フェロー 田中最先端研究所 所長

(2012/3/15、日経デジタルヘルス)

電子の性質を利用する技術であるエレクトロニクス技術が進歩したことによって、より高精度に、高感度に観察することができるようになり、それを医療に活かすことによって信頼性を高めることにつながっているそうです。

■病気の超早期発見がキーワード

そして、2012年のインタビューで今回の研究にもつながるキーワードが挙げられています。

ターゲットとなるキーワードは、やはり病気の超早期発見です。

病気の超早期発見によって、生活習慣を少し改善したりするだけで治る可能性があり、そしてそのことは医療費の削減にもつながることが期待されます。

さらに、遺伝子情報などをベースにした個別化医療(テーラーメイド医療)に注目が集まり始めています。

【未来予測】遺伝子検査+健康・医学関連情報を詳しく書き込んだ家系図を作る方法で自分自身の健康を守る|#遺伝子は変えられる

遺伝的に特定の病気になりやすい体質、よくいわれるのが、家族歴とかある病気になりやすい家系というものは存在していて、そうした遺伝情報がゲノムに書かれており、ゲノムを解析することによって病気の原因を知ったり、私たち一人一人の体質にあったオーダーメードの医療・治療法を選んでいくことを「ゲノム医療」と呼ぶそうですが、こうした分野での活躍も期待されます。

■まとめ

一滴の血液から、がんや認知症を早期に発見できる、低侵襲な早期診断技術を確立すれば、患者の満足度が高い医療の実現につながることから、こうした先制医療の実用化・産業化に向けた研究開発等が必要。
一滴の血液から、がんや認知症を早期に発見できる、低侵襲な早期診断技術を確立すれば、患者の満足度が高い医療の実現につながることから、こうした先制医療の実用化・産業化に向けた研究開発等が必要。

参考画像:新産業構造ビジョン(2017/5/30、経済産業省)

新産業構造ビジョン(2017/5/30、経済産業省)によれば、患者のQOLの最⼤化に向けて、個⼈の健康・医療データを活かす新たなシステムが必要であるとして、患者⾃らが納得して選択できる医療、患者の満⾜度の⾼い医療、時間・場所を問わず、必要な医療が提供される環境の実現が必要とあり、その中でも、より早く、より効果的で、より優しい医療の実現に資する、先制・個別化・再⽣医療等の先進医療や、先端技術を⽤いた医療機器の開発等取り組みが重要となるとあります。

その一つが、今回取り上げた、血液一滴から病気を早期発見できる診断技術です。

新産業構造ビジョン(2017/5/30、経済産業省)によれば、1滴の⾎液から、がんや認知症を早期に発⾒できる、低侵襲な早期診断技術を確⽴すれば、患者の満⾜度が⾼い医療の実現につながることから、こうした先制医療の実⽤化・産業化に向けた研究開発等が必要とあります。

今後ますます「先制医療」への注目が集まるのではないでしょうか?







【アミロイドβ 関連記事】
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コーヒー摂取量が多いと、肝がん発生リスクは低くなる|厚労省研究班

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【目次】

■コーヒー摂取量が多いと、肝がん発生リスクは低くなる|厚労省研究班

coffee steam 1

by waferboard(画像:Creative Commons)

コーヒー摂取量多いと肝がんリスク低下-厚労省研究班

(2009/7/28、医療介護CBニュース)

厚生労働省の研究班はこのほど、「コーヒー摂取量が多いと、肝がん発生リスクは低くなる」とする研究成果を公表した。

厚生労働省研究班によると、コーヒー摂取量が多いと肝がんリスクは低下すると発表したそうです。

コーヒーについては、「ほとんど飲まない」に対し、「1日1杯未満」は67%、「1日1-2杯」は49%、「1日3杯以上」は54%となり、それぞれ肝がん罹患のリスクが下がっていた。

この研究結果から判断すると、コーヒーを多く飲んだ方がより肝臓がん発生のリスクが下がっています。




■なぜコーヒーをよく飲んでいる人は肝がんの発生率が低くなるのか?

コーヒーの何の成分が肝がんによいのでしょうか。

コーヒー摂取と肝がんの発生率との関係について|国立がん研究センター

どうしてコーヒーをよく飲んでいる人で肝がんの発生率が低くなるのかについては、実はまだよくわかっていません。コーヒーは、炎症を和らげる作用があり、肝炎の進行を防ぐことによって、肝がんを予防するのではないかとも考えられています。また、コーヒーにはクロロゲン酸をはじめとするたくさんの抗酸化物質が含まれており、動物実験などでは、これが肝臓のがん化を防御する方向に働いているという報告があります。一方、コーヒーにはカフェインも多く含まれています。最近、糖尿病などにコーヒーの予防効果が報告され、カフェインによるのではないかと推察されていますが、本研究の分析では、コーヒーと同じくカフェインの多く含まれている緑茶の場合、多く飲んでいる人でも肝がん発生率の低下がほとんど認められなかったことから、カフェインというよりは、コーヒーにのみ含まれている別の成分が関与しているものと思われます。

コーヒーを飲むことによって肝がんの発生リスクが低くなる要因についてははっきりとわかっていないようですが、いくつか仮説が立てられています。

  • コーヒーに含まれる炎症をやわらげる作用が肝炎の進行を防ぐことによって肝臓がんを予防するのではないか?
  • クロロゲン酸などコーヒーに含まれる抗酸化物質が肝臓のがん化を防いでいるのではないか?

今後の研究で明らかにしてほしいポイントですね。

→ 肝臓がん予防によい食事・食べ物 について詳しくはこちら

■肝がんの最大のリスク要因は、肝炎ウイルス

記事の最後には、注意すべき点も紹介しています。

ただ、研究班では、肝がん罹患者の8割以上がC型またはB型肝炎ウイルス陽性者だったことを指摘し、その予防にはまず肝炎ウイルス検査を受け、感染していた場合には、肝臓の専門医の治療や経過観察を受けることが重要だとしている。

コーヒーによる肝臓がんの予防効果は期待されますが、肝がんの最大のリスク要因は肝炎ウイルスにあります。

肝がんを予防するためには、まずは肝炎ウイルス検査を行うことが一番重要であり、感染していた場合には、医師と相談のうえ、しっかり治療することが大事なようです。

→ 肝臓がんの症状(初期・末期) について詳しくはこちら







【コーヒー関連記事】
続きを読む コーヒー摂取量が多いと、肝がん発生リスクは低くなる|厚労省研究班

「ALS(筋萎縮性側索硬化症)」の進行を抗てんかん薬「ペランパネル」で止められる可能性|東大




■「ALS(筋萎縮性側索硬化症)」の進行を抗てんかん薬「ペランパネル」で止められる可能性|東大

「ALS(筋萎縮性側索硬化症)」の進行を抗てんかん薬「ペランパネル」で止められる可能性|東大
「ALS(筋萎縮性側索硬化症)」の進行を抗てんかん薬「ペランパネル」で止められる可能性|東大

参考画像:経口 AMPA 受容体拮抗剤による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療法確立-孤発性 ALS 分子病態モデルマウスへの長期投与試験― (PDF)|東京大学スクリーンショット

東大、既存の抗てんかん薬を用いたALSの新規治療法 – マウスで有効性確認

(2016/6/29、マイナビニュース)

今回、同研究グループは、孤発性ALSの病態を示すコンディショナルADAR2ノックアウトマウス(AR2マウス)を開発。過剰な細胞内カルシウム流入を抑える作用が期待される既存の抗てんかん薬「ペランパネル」を同マウスに90日間連続で経口投与したところ、運動機能低下の進行とその原因となる運動ニューロンの変性脱落が食い止められることがわかった。さらに、運動ニューロンで引き起こされているALSに特異的なTDP-43タンパクの細胞内局在の異常が回復・正常化することも明らかになった。

東京大などのグループが行なったマウスの実験によれば、難病「ALS(Amyotrophic lateral sclerosis:筋萎縮性側索硬化症)」の進行を細胞へのカルシウム流入を抑える作用のある抗てんかん薬「ペランパネル」で止められる可能性があるそうです。

これまでに、酵素ADAR2の発現低下が、過剰な細胞内カルシウム流入を引き起こし、ALS患者の大多数を占める孤発性ALSの運動ニューロン死に関与していることを突き止めており、今回の実験では、その状態を起こすマウスを開発し、抗てんかん薬「ペランパネル」を90日間連続で与えたところ、薬を与えなかったマウスは、次第に運動神経の細胞死が起こりましたが、薬を与えたマウスでは細胞死が抑えられるという結果が出たそうです。




■ALSとは?

東大、既存の抗てんかん薬を用いたALSの新規治療法 – マウスで有効性確認

(2016/6/29、マイナビニュース)

ALSは、運動ニューロンの変性によって進行性の筋力低下や筋萎縮を起こし、健康人を数年内に呼吸筋麻痺により死に至らしめる神経難病で、この経過を遅らせる有効な治療法はいまだ見つかっていない。







【参考リンク】
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複数の組織を単一チップに搭載した生体外ヒトモデル「Body on a Chip(ボディ・オン・ チップ)」の開発に成功|京大

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■複数の組織を単一チップに搭載した生体外ヒトモデル「Body on a Chip(ボディ・オン・ チップ)」の開発に成功|京大

Body on a Chip(ボディ・オン・チップ)の概念図
人の組織・循環器などをわずか数センチメートルの大きさのデバイス内に搭載し、ヒトにおける生理反応を模倣、生体外「ヒトモデル」となるデバイス。

参考画像:抗がん剤の副作用を生体外で再現するデバイス「ボディ・オン・チップ」の開発に成功(2017/7/25、京都大学プレスリリース)|スクリーンショット

抗がん剤の副作用を生体外で再現するデバイス「ボディ・オン・チップ」の開発に成功

(2017/7/25、京都大学プレスリリース)

本研究グループは、マイクロメートル(ミリメートルの 1000 分の 1)ほどの非常に小さいものを高精度に加工することができる微細加工技術を応用した「マイクロ流体デバイス※1」に着目しました。

このデバイス技術を用いれば、ヒトの体の中における血管網や組織の模倣ができます。

このデバイス上に、ヒト由来のがん細胞と正常な心筋細胞を搭載し、組織間を接続できるようにしました。

直接心筋に与えても毒性のない抗がん剤を、このがん細胞に投与すると、がん細胞が死滅するとともに、その時にできる代謝物が心筋細胞に到達し、ダメージを与えていることが確認されました。

今回の研究で、これまでの細胞培養プレートなどでは再現が難しかった抗がん剤の心臓における副作用を、デバイス内で再現することに成功しました。

これは、チップ上で複数の組織を接続し、相互作用の確認に成功した世界で初めての例です。

京都大学 高等研究院 物質-細胞統合システム拠点の亀井謙一郎特定拠点准教授と工学研究科マイクロエンジニアリング専攻の田畑修教授、平井義和助教らの研究グループは、生体外ヒトモデル「ボディ・オン・チップ」の開発に成功しました。

このデバイス技術により、患者などに頼ることなく薬の効能・効果や毒性を評価でき、また前臨床試験で行われている動物実験の問題点を克服できることが期待されます。




医薬品開発においては、薬効や副作用を確かめる必要があり、そのために、マウスやラット、サルなどの実験動物を用いて、薬効や毒性を調べる全臨床試験を行なわれています。

しかし、これらの動物はヒトと異なる生体構造・生理反応機構を持っているので、医薬品がヒトとは異なる反応を示すことがあり、また、動物実験が動物虐待に当たるのではないかという批判から化粧品メーカーによる動物実験が世界的に廃止の流れを受けて、今後医療分野においても廃止の流れになる可能性があります。

そこで、ヒトの生理学反応を生体外で再現する試験法の開発が求められている中で注目されているのが、「Organ on a Chip」です。

近年着目されている単一臓器モデル「Organ on a Chip(組織チップ)」
近年着目されている単一臓器モデル「Organ on a Chip(組織チップ)」

参考画像:抗がん剤の副作用を生体外で再現するデバイス「ボディ・オン・チップ」の開発に成功(2017/7/25、京都大学プレスリリース)|スクリーンショット

世界各国で研究・開発が盛んに進められている中、特に微細加工技術を基にしたマイクロ流体デバイスを用いた単一臓器モデル「Organ on a Chip (組織チップ)※2」が注目されています(図1)。このOrgan on a Chip はわずか数センチメートルの大きさのチップ内に肺や肝臓などの組織の構造を模倣してモデル化するとても斬新なアプローチであり、従来の細胞培養プレートなどでは再現できなかったような組織機能を発現することができます。

以前、lung-on-a-chip|肺の仕組みを簡略化してマイクロチップに表現では、ハーバード大学のウィス研究所が肺の仕組みを、簡略化してコンピューターチップに表現した「lung-on-a-chip」の開発について取り上げました。

しかし、この「Organ on a Chip」にも課題があります。

単一臓器モデルであるため、例えば、組織が放出する物質(代謝産物※5や成長因子※6など)が血管を通して他の臓器に与える影響(臓器間相互作用)を再現できません。近年では、数種類の単一組織チップを細いチューブで連結したモデルも報告されていますが、その連結法に課題があり正確な実験・測定が困難とされています。

【関連記事】

そこで、今回の研究では、これらの課題の解決に取り組み、複数の組織を単一チップに搭載した生体外ヒトモデル「Body on a Chip(ボディ・オン・チップ)」の開発に成功しました。

従来の単一組織モデル「Organ on a Chip 」とは違い、生体内における組織間相互作用を生体外で再現できるチップであるので、薬剤開発や化学物質全般の有害性・毒性試験などへの応用が期待されます。







【参考リンク】
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