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肝臓内の細胞間接着・接触が糖代謝異常を引き起こすメカニズムを発見|糖尿病の新しい治療ターゲットの可能性|東京医科歯科大学・九大

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【目次】

■肝臓内の細胞間接着・接触が糖代謝異常を引き起こすメカニズムを発見|糖尿病の新しい治療ターゲットの可能性|東京医科歯科大学・九大

参考画像:「肝臓内の細胞間接着・接触が糖代謝異常を引き起こすメカニズムを発見」― 肥満を原因とする糖尿病に対する新しい治療標的の可能性 ―(2017/3/15、東京医科歯科大学プレスリリース)

「肝臓内の細胞間接着・接触が糖代謝異常を引き起こすメカニズムを発見」― 肥満を原因とする糖尿病に対する新しい治療標的の可能性 ―

(2017/3/15、東京医科歯科大学プレスリリース)

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野および九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野の小川佳宏教授と同大医学部附属病院の土屋恭一郎助教、宮地康高大学院生らの研究グループは、同大学院医歯学総合研究科先進倫理医科学開発学分野、大阪大学、鶴見大学との共同研究で、肝臓における新たな糖代謝制御機構を発見したそうです。

■背景

これまで、肥満になると肝臓には好中球やリンパ球などの白血球が集積し、肝臓におけるインスリン抵抗性注 1)と糖代謝異常を引き起こすことにより 2 型糖尿病の原因のひとつになることが知られていました。肝臓には肝類洞内皮細胞(liver sinusoidal endothelial cells:LSEC)と呼ばれる類洞(血管)と肝細胞を隔てる細胞が存在しますが、肥満において白血球が肝臓に浸潤する際、どのような分子機構でLSECと相互作用するかは不明でした。また、肝臓に浸潤した白血球は肝細胞と接触しますが、両細胞間の物理的な相互作用が糖代謝機能に及ぼす影響は明らかではありませんでした。

2型糖尿病の原因の一つに、肥満になると肝臓に白血球が集まり、インスリン抵抗性(インスリンが効果を発揮しにくくなる状態)と糖代謝異常を引き起こすことが知られています。

ポイントは2つ。

1.肥満の肝臓で、どのようなメカニズムで白血球が肝類洞内皮細胞(LSEC)に接着して肝臓内に浸潤するか?

2.浸潤した白血球が肝細胞と接触することによって、どのようなメカニズムで糖代謝異常を起こすのか?




■研究のポイント

肥満マウスの LSEC では、ケモカイン注 5)や炎症性サイトカイン、接着因子注 6)遺伝子発現が上昇し、LSEC の細胞表面において接着因子のひとつである VCAM-1(vascular cell adhesion protein-1)の発現が増加し、VCAM-1 と結合する VLA-4(very late antigen-4)を介した白血球との細胞接着が亢進していることを明らかにしました。

<中略>

この時、細胞同士の接触により活性化されるシグナルである Notch シグナルを介して、糖の産生を促進する酵素(グルコース-6-ホスファターゼ)の遺伝子発現が増加することがわかり、肝臓に浸潤した白血球が肝細胞と接触し、Notch シグナルを活性化して高血糖を引き起こす機構が初めて解明されました。

肥満マウスの肝類洞内皮細胞(liver sinusoidal endothelial cells:LSEC)では、ケモカイン(白血球の遊走を促進するタンパク)や炎症性サイトカイン、接着因子(細胞同士などの接着を担う分子)の遺伝子発現が上昇し、接着因子の一つであるVCAM-1の発現が増加し、VCAM-1と結合するVLA-4を介した白血球との細胞接着が亢進(こうしん:機能が高まること)していることが分かったそうです。

また、肝臓に浸潤(組織内部の奥深くまで進行すること)した白血球が肝細胞と接触し、細胞同士の接触により活性化されるNotchシグナルを介して、グルコース-6-ホスファターゼ(糖の産生を促進する酵素)の遺伝子発現が増加することで、高血糖を引き起こすことがわかったそうです。

■まとめ

今回の研究により、肥満が原因となる糖代謝異常において肝臓内の細胞間接着・接触が重要な役割を果たしていることがわかりました。

肥満マウスに VLA-4 の働きを阻害する抗体を投与すると、顆粒球と LSEC の接着および肝臓への白血球の浸潤が抑制され、高血糖が改善しました。

今後、肝臓内の細胞間接着・接触をさせないというアプローチによる糖尿病治療が行なわれるようになることが一つの選択肢として考えられます。

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高血圧ガイドライン改訂へ|危険因子を持つ「血圧がやや高めの人」は治療を

Miniature silver medical instruments.

by MAURO CATEB(画像:Creative Commons)

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高血圧ガイドライン改訂へ|危険因子を持つ「血圧がやや高めの人」は治療を

高血圧に関するガイドラインが改訂され、血圧がやや高めの人も治療を開始したほうが良いという方向になるようです。

危険因子を持つ「血圧がやや高めの人」は治療を

(2008/12/1、日経ビジネスオンライン)

治療の対象とするかどうかで議論があった「血圧がやや高めの人」でも、肥満などの危険因子を持っていれば治療を開始したほうがよいことが、2009年1月に改訂される日本高血圧学会の高血圧治療ガイドラインで示されます。

2004年に出版された高血圧治療ガイドライン(2009)として改訂されます。

これまでのガイドラインと新しく改訂されたガイドラインとの違いが紹介されていました。

これまでのガイドライン(2004年作成)では、

上の血圧(収縮期血圧)が130mmHg未満でかつ下の血圧(拡張期血圧)が85mmHg未満の場合を「正常血圧」、

130~139または85~89を「正常高値高血圧」とし(以下、高い数字が上の血圧、低い数字が下の血圧、mmHgは略)、

これ以上は「軽症高血圧」「中等症高血圧」「重症高血圧」に分類していました。

しかし、軽症高血圧であっても糖尿病や腎臓病などの危険因子があると脳卒中や心筋梗塞などの脳心血管リスクが高いことがわかり、「軽症」の文字は患者に誤解を与えかねないとして、今回の改訂では軽度、中等度、重症の呼び方をやめて、「I度高血圧」「II度高血圧」「III度高血圧」と呼び名を変えています。

また今回の改訂では、血圧がやや高めの「正常高値血圧」の人に積極的治療の方向を打ち出したことも特徴です。

従来の基準では、正常高値血圧の場合は慢性腎臓病や糖尿病がある人に限って降圧薬の投与など治療の対象とし、それ以外は降圧薬を使うのか食事や運動などの生活指導だけにするのかは主治医の判断にゆだねていました。

しかし、今回の改訂では、これらの病気以外にも肥満や脂質代謝異常、糖尿病予備軍の糖代謝異常などの危険因子が1~3つ以上ある場合は、脳心血管リスクが高いとして、生活指導の修正と降圧治療を考慮するよう明文化しています。

2009年の高血圧治療ガイドラインの改訂のポイントをまとめます。

  • 「正常血圧」の範囲が、収縮期血圧130mmHg未満でかつ拡張期血圧が85mmHg未満
    「正常高値高血圧」の範囲が、収縮期血圧130~139mmHgでかつ拡張期血圧が85~89mmHg
  • 軽度、中等度、重症の呼び方から、「I度高血圧」「II度高血圧」「III度高血圧」に変更
  • 従来の基準では、正常高値血圧の場合は慢性腎臓病糖尿病がある人に限って治療対象となっていましたが、今回の改定では、肥満や脂質代謝異常、糖代謝異常などの危険因子が1~3つ以上ある場合は、脳心血管リスクが高いため、生活習慣の改善の指導や降圧治療を考慮する

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