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【目次】

• 肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH（非アルコール性脂肪肝炎）に進展する
• 背景
• 脂肪肝になるメカニズム
• まとめ

■肝臓のPEMTと呼ばれる酵素が働かないと、脂肪肝の発症やNASH（非アルコール性脂肪肝炎）に進展する

by University of Liverpool Faculty of Health & Life Science（画像：Creative Commons）

脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明　酵素「PEMT」の発現低下がカギ

（2016/2/17、岡山大学プレスリリース）

　研究グループは、PEMTを欠損したマウスを高脂肪高蔗糖食で飼育。野生型マウスと比べてPEMT欠損したマウスは肥満が抑制されますが、早期から著しいNASHを発症し、多発性肝腫瘤が出現することを発見しました。患者においても、単純性脂肪肝よりもNASHの肝臓でPEMTの発現は低下しており、肥満のない痩せたNASHにおいてPEMT発現がより低下していることを見出しました。

岡山大の和田淳教授（糖尿病学）の研究チームが行なったマウスの実験によれば、肝臓のPEMT（ホスファチジルエタノラミン-N-メチルトランスフェラーゼ）と呼ばれる酵素が働かなくすると、脂肪肝の発症やNASH（非アルコール性脂肪肝炎）に進展することがわかったそうです。

■背景

NAFLDは、遺伝的素因やエピジェネティクス制御機構（遺伝子の塩基配列によらない遺伝子発現の制御）、遊離脂肪酸の脂肪毒性、さらには腸内細菌叢、自然免疫などが組み合わさって発症・進行すると言われています。しかし一方で、飢餓や脂肪酸代謝障害、消化管・胆膵外科手術後などの栄養不良の病態においてもNALDH/NASHは発症することにも注意する必要があります。

メタボリックシンドロームや糖尿病が増加し、これに伴う脂肪肝や脂肪肝炎が注目されていましたが、脂肪肝・脂肪肝炎の中には肥満や糖尿病がなくても起こるものがあったそうです。

脂肪肝発症、酵素も一因　岡山大、治療薬開発に道 （2016/5/8、日本経済新聞）によれば、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったそうで、PEMTの働きの低下によって肝臓から中性脂肪が肝臓の外への放出が低下するためNASHになると考えられていましたが、そのメカニズムが解明されていませんでした。

■脂肪肝になるメカニズム

参考画像：脂肪肝の発症、脂肪肝炎へと進展するメカニズムを解明　酵素「PEMT」の発現低下がカギ（2016/2/17、岡山大学プレスリリース）｜スクリーンショット

脂肪肝になるメカニズムとしては、次のものをこのブログでは紹介してきました。

●肥満から糖尿病や高血圧などの生活習慣病になる仕組み解明―阪大によれば、肥満になると、脂肪細胞が炎症の引き金となる特定のたんぱく質を出すことで、脂肪組織で炎症が起こり、この炎症が生活習慣病（糖尿病・高血圧・動脈硬化など）につながるそうです。

●内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になるによれば、ミンクルを取り除いたマウスとそうでないマウスで高脂肪食を食べさせて太らせる実験をしたところ、ミンクルを取り除いたマウスは肝臓への脂肪の蓄積や血糖値の異常が軽減されたことがわかりました。

内臓脂肪の量が限度を超えると、「ミンクル」を介して脂肪組織の線維化が起こり、脂肪肝になる

栄養の摂りすぎ・運動不足

→脂肪の蓄積＝肥満

→ミンクルを介した脂肪組織の線維化

→脂肪肝（肝臓に脂肪が蓄積）

→脂質代謝異常（コレステロール値の異常）や耐糖能障害（血糖値の異常）

→動脈硬化

→糖尿病・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）

しかい、NASHの中には、肥満や糖尿病が原因ではなく、PEMTの働きが低下することによって、脂肪肝の発症、NASHへの進展をするメカニズムがあり、今回の研究でそのメカニズムが明らかになりました。

また、研究によりPEMTは、クラスリン重鎖(CHC)とp53という物質が複合体を形成することがわかりました。さらに、PEMTが欠損するとCHCとp53がアポトーシスに関連した遺伝子の転写を活発化させ、肝細胞アポトーシスが強まり、炎症が起こるというメカニズムを解明しました。またPEMT欠損によりFbxo31、HNF4αという遺伝子のDNAメチル化が亢進し、両遺伝子の発現が抑制されることによって、細胞増殖に関係するcyclinD1の発現が著しく増強することも新たに発見しました（図1）。

■まとめ

これまで取り上げてきた記事によれば、栄養の摂り過ぎや運動不足によって脂肪が蓄積し、何らかの原因によって脂肪細胞が炎症し、線維化を起こすことによって、脂肪肝になると考えられます。

脂肪肝は食べ過ぎや運動不足などが原因とされており、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は非アルコール性とあるように、アルコールなしで発症する肝炎で、肝硬変や肝臓がんに進む恐れもあります。

しかし、肥満や糖尿病でなくても、脂肪肝やNASHになる人もいるため、それ以外にも原因があると考えられ、PEMTが少ない人に脂肪肝や脂肪肝炎が発症しやすい傾向があったことから、PEMTの働きが脂肪肝の発症やNASHの進展に関係しているのではないかと考えられました。

そこで、今回の研究によって、PEMT発現量の低下によりNASHへ進展するメカニズムが解明されました。

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